赫赛汀是世界上第一个治疗乳腺癌的单抗药,适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌。自1998年上市后,至今已有超过230万的女性患者得到过赫赛汀的治疗。赫赛汀不仅给无数乳腺癌患者带来了希望,也开启了靶向药的新时代。然而,这一神奇药物的背后,有一个奇妙而曲折的故事。赫赛汀的诞生,源于三位科学家奥瑞克、斯雷门和谢波德的偶然发现和倾力合作,他们突破重重阻力,使得这一药物终于问世并造福人类。
对于赫赛汀的诞生,诺贝尔奖得主布朗曾说:“这一胜利来自于一位学术型医生科学家和一家制药公司之间的合作。”而这场合作,始于1986年在丹佛机场的一次差点没有发生的对话……
奥瑞克最早关于童年的记忆是在5岁的时候,他坐在火车上,看到车窗外阴郁天空下闪过成片成片二战留下的废墟。那是1948年,他跟着捷克裔的母亲和9岁的哥哥从捷克前往德国去和刚从战俘营释放的德裔父亲团聚。
一番颠簸流离之后,奥瑞克一家终于得以团聚,落脚在德国的一个小镇。奥瑞克的童年虽然清贫却很幸福。他从小就对周围的动物、植物感兴趣——他最喜欢的探险是到那些遍布小镇的、由被积水填满的炸弹坑变成的小池塘周边去寻找青蛙和昆虫。在学校里他是一个经常制造麻烦的学生,数学或文学成绩很差,但生物和化学是他的强项。在家人的鼓励下,奥瑞克进入图宾根大学攻读新设立的生物化学专业。
1975年,奥瑞克从德国海德堡大学获得了分子遗传学的博士学位。1975年10月17日,奥瑞克离开德国,来到加州大学旧金山分校(UCSF)做博士后。在3年博士后期间,他最重要的成果是克隆了大鼠的胰岛素基因,发表在《科学》期刊上。在那段时间,基因泰克的CEO斯万森(Bob Swanson)一直在极力招聘他。
虽然基因泰克每年4万美金的工资对奥瑞克很有吸引力,但他总是担心进入当时被人看轻的工业界会影响他之后的学术生涯。经过几次反复和犹豫后,奥瑞克终于下定决心,于1979年1月加盟了基因泰克。
1986年4月,奥瑞克到丹佛地区参加一个以致癌基因为主题的学术会议。
在会议快结束时,临时加了一个报告——来自加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一位名为斯雷门(Dennis Slamon)的年轻医生讲述了自己做的科研工作。斯雷门比奥瑞克小5岁,是医学和细胞生物学的双料博士。他的报告给奥瑞克留下最深的印象是那里面全是Southern Blot(一种基于核酸杂交的DNA序列检测技术)的照片。
让奥瑞克羡慕的是,由于斯雷门是临床肿瘤医生,他可以直接接触到很多来自患者的肿瘤组织。这是奥瑞克所不具备的。奥瑞克一直想知道,他克隆的几个原癌基因,包括EGFR和HER2,在真正的患者肿瘤中是否有突变或扩增,在癌症中是否起重要作用?
1987年,斯雷门和奥瑞克等人在《科学》期刊上发表论文,第一次建立了HER2基因和癌症的关联。
在对189个乳腺癌患者的肿瘤组织分析后,他们发现HER2基因在约30%的乳腺癌中扩增2-20倍不等。这189个肿瘤组织不是斯雷门自己从临床上得到的,而是来自他们在德克萨斯州的合作者麦奎尔(Bill McGuire)医生。麦奎尔在组织一个关于乳腺癌的临床研究,所有患者的病史都很清楚。
把HER2的状态和这些患者的癌症的进展直接挂钩,他们还发现有HER2扩增的肿瘤生长和扩散都更快,患者的生存率和无病生存率更低。和很多致癌基因不同的是,HER2基因在肿瘤细胞中没有突变,只是扩增。也就是说,30%(后来更多的数据表明20%更接近真实的比例)的乳腺癌细胞表面表达的还是正常版本的HER2蛋白,但数量却多得多。
一个正常的乳腺细胞表面表达约5万个HER2分子,而一个乳腺癌细胞表面的HER2蛋白分子超过了1百万个。这种癌细胞因此可在体内疯狂繁殖。HER2的成功也有一定的运气。他们用其他的致癌基因从肿瘤DNA中继续钓鱼,却没有得到类似的发现。
1998年5月,基因泰克公布了赫赛汀的三期临床试验结果。
赫赛汀加化疗在转移性乳腺癌患者中引起的应答率(引起肿瘤显著萎缩的比例)比只用化疗提高了53%,无进展生存期从4.6个月增至7.4月。联合疗法使患者的死亡风险降低了20%。由于是靶向治疗,赫赛汀毒性小,不会引起恶心、脱发、疲劳等化疗常见的副作用。1998年9月,赫赛汀获得了FDA的上市批准。它的获批改变了乳腺癌的治疗标准程序。
在美国,每年有超过25万妇女被确诊乳腺癌(中国每年女性乳腺癌新发病例约30万),其中20%有HER2基因扩增。这5万名患者以前只能接受化疗。在赫赛汀之后,85%的接受其治疗的患者的期待生存期超过10年。8年后的2006年,作为辅助治疗,赫赛汀在临床试验中被证明将手术后癌症复发风险降低了52%,死亡率降低了33%。
赫赛汀的获批使基因泰克获得了更长的独立运营时间。当时罗氏制药已拥有基因泰克的66%的股份,并有权力在1999年7月前购买剩余的股份。赫赛汀的上市大幅增加了基因泰克的销售额、利润和股价。罗氏也因此允许基因泰克保持独立,又等了10年才执行对剩余股份的收购。除了乳腺癌和子宫癌,赫赛汀被发现可以扩展到其它适应症。比如,20%的胃癌患者也是HER2阳性。
赫赛汀给基因泰克和罗氏带来了丰厚的回报。
赫赛汀头三个月的销售额(1998年第4个季度)就达到2千2百万美元,之后几年销售额增长迅速。1999年为1.89亿美元,到2004年首次超过10亿美元。2018年,在第一个适应症获批后的第20个年头,赫赛汀的全球销售额达到了71亿美元的峰值。至今已有超过230万的女性患者得到过赫赛汀的治疗。
今天,赫赛汀的衍生药物,包括抗体药物偶联物(T-DM1或KADYLA, Trastuzumab derutecan 或 Enhertu),被证明对赫赛汀产生耐药性的患者仍有疗效,越来越多的患者因此受益。
赫赛汀是第一个靶向致癌蛋白的单抗药,第一个用于乳腺癌的单抗药,第三个被批准的人源化抗体药,也是第六个进入市场的单抗药。赫赛汀开启了靶向药时代。直至今天,HER2仍然是最热门的靶点之一。
2019年,奥瑞克、斯雷门和谢波德因为在开发赫赛汀方面的工作获得了被誉为诺奖“风向标”的拉斯克(Lasker)临床医学研究奖。在颁奖典礼上,诺贝尔奖得主、德州大学西南医学中心的布朗教授在致辞中说:“这一胜利(赫赛汀)来自于一位学术型医生科学家和一家制药公司之间的合作。没有另一方,任何一方都不可能成功。
制药公司需要医生,医生需要制药公司……谢天谢地,以斯雷门为代表的医生和奥瑞克、谢波德等药物科学家的合作将科学带到了病床边……”这场合作始于1986年在丹佛机场的一次差点没有发生的对话。幸运的是,35年前,奥瑞克和斯雷门没有擦肩而过,失之交臂。