在化学家眼里，呼吸，在一定程度上可以简单理解为氧气接受电子转化为水分子而氧化其他有机物的过程。而有机物，按照通常的定义，就是任何包含碳氢键的化合物。体内的各种氧化酶催化的碳氢键的氧化反应，也是细胞调控各种功能的重要组成部分，包括信号传递。
半个世纪以来，化学家们前赴后继，梦想着能设计这样一个催化剂，模仿人体内的氧化酶，实现碳氢键氧化的催化反应，虽然发表了无数有学术价值的论文，但始终未能取得实质性进展。
去年新冠疫情期间，呆在家里的余金权思考的时间比平时多了不少。也就是在那个期间，一个偶然的发现催生了设计双重功能催化剂的想法。
“这个新概念的关键是设计一个催化剂分子可以在两个结构之间互相转变，分别完成对碳氢键和氧气的活化这两个完全不同的功能。这个催化剂有点像变形金刚，可以按照一定时间顺序‘变脸’，从而获取双重功能——既能实现碳氢键的活化，也能实现氧气活化。”美国斯克里普斯研究所教授余金权告诉《知识分子》。
虽然同一结构的催化剂也有可能具备双重功能，但同一结构且同时能活化碳氢键和氧气的可能性显然是微乎其微的。
这一突破性的成果发表在6月25日的《科学》杂志上，从机理设计入手，余金权团队设计了一种具有吡啶和吡啶酮的钯配合物催化剂，能够使用氧气有效的催化芳香羧酸苯环羧基临位的C-H羟基化，改变了传统上人们对活化氧气催化机制的认知。
原来，受“仿生”惯常思维的影响，绝大多数研究者自然地把关注点放在了设计铁、铜、锰等元素的催化剂上——毕竟，这些元素在体内的含量是比较多的，而且我们也确切地知道它们的一些功能，比如含铁的各种氧化酶可以结合氧气并催化碳氢键的羟基化反应。
20年前，当余金权在剑桥开始独立工作时，为了实现碳氢键的氧化，也曾合成了大量的铁催化剂。当时他只有一个学生在研究钯，幸亏该学生动手能力强，取得了一些进展。很快，余金权就把全部精力都放在了钯上。这之后，他虽然也发明了大量碳氢键的反应，但一直到今天，才成功设计了这样一个钯的配体催化剂，实现碳氢键和氧气的反应。
“仿生不一定要太注重在机械形体上，更重要的是在理念上，否则或许会东施效颦，当然这并非批评仿生催化的前辈们。”余金权感慨道，“正是他们多年的执着激励着后来者们。”
值得注意的是，在底物的普适性上，该催化剂也大大超过通过进化改善的各种氧化酶，可能会在能源材料等领域产生非常深远的影响。
“因为很多能源材料设计都会涉及基于氧化还原的电子转移过程，包括燃料电池等等。氧气一旦可以活化，可以释放能量，或许有很多巧妙的功能可以设计，我还没有仔细思考怎么去拓展应用，因为我目前主要是做基础科研。”余金权告诉《知识分子》。
不过，比起实际的应用，延伸下来的一个有趣的科学问题是：为什么大自然创造的生命，其呼吸氧的机制里面用的是铁，不是钯？当今年余金权回剑桥做报告时，在场的研究生物合成的老师这样问他。
“问题比答案更有趣。”余金权说，“鉴于我们能够用钯做这么多反应，有一点可以肯定，如果大自然选择了钯，应该也可以产生生命，至于为什么没有选择，可能就是因为几率的问题，毕竟钯含量低很多，既使产生生物，大面积的进化也会受限。”
这不难理解，毕竟在地球上，铁的含量远远超过钯。不过，茫茫宇宙，也许在某个钯比较多的星球上，那里的生命正用同样合理的方式——钯催化来吸取氧气。
“在金属催化的反应中，配体的使用起着至关重要的作用。”中国科学院上海有机化学研究所研究员马大为说。马大为在催化领域有着多年研究经验。他告诉《知识分子》，配体作用的原理就是通过与金属结合在一起，来改变催化中心金属的电负性和空间环境，使中心金属的性能更适合于促进相关化学键的形成和断裂。
而金属催化的碳氢键活化和氧气氧化，在催化领域均属于比较挑战的步骤。“余金权课题组最近通过巧妙地设计了一类自身结构可变的二齿型配体，让它们在不同阶段通过结构变化分别适应于两个挑战性的反应步骤，成功实现了利用分子氧的钯催化碳氢键氧化，可以使一系列芳基羧酸直接进行碳氢键的羟基化。”马大为介绍说。
他指出，羧酸基团和钯的结合，使含有多个碳氢键的反应物的反应只发生在羧酸邻位的碳氢键，具有优异的区域选择性。
马大为认为，余金权课题组工作的亮点在于，很多碳氢键活化需要把底物预先官能化才能进行，而余金权课题组一直在探索利用方便易得的羧酸做反应底物。“这个结果为一系列含有芳基羧酸的生物活性分子和材料分子的后期的分子结构改造提供了又一个方便的方法，可以进一步拓展它们的化学空间，促进相关功能分子的性能研究。”
那么，这一研究背后有着怎样的故事？《知识分子》第一时间邀请到余金权，为读者进行深一步的解读。
《知识分子》：化学家们模拟生物的合成，是出于兴趣，还是有潜在的重要应用？
余金权：可以从两方面说，一方面因为酶催化体系跟生命、跟很多疾病都有关系，但要研究体内这么复杂的一个酶催化的过程，有时候需要一个简化的模型系统。酶分子很大很复杂，所以很多人其实是把最简单的核心结构拿出来，去研究它的反应机理，这样可以研究的更透，为研究酶提供理论基础。
另外一方面，更重要的考虑是，既然生物酶可以催化很多巧妙的反应，而这些反应在合成、催化领域，对于工业界、制药界很重要，那么有没有可能通过人工设计的催化剂实现类似的反应？这个很大的领域叫仿生催化。仿生催化有很多其他的反应，有一些简单的反应比较成功。碳氢键氧化这个反应是最难，又重要，所以做的人最多，但（此前）一直没有成功。
《知识分子》：为什么碳氢键氧化研究，大家把关注点都集中在其他的元素，比如说铁、铜？
余金权：因为在生物体内主要用铁、铜这两个元素来做氧化反应。大家的思路是，既然要模拟生物，尽量用生物里面存在的元素。全世界主要精力都集中在铁和铜上面了，积累了很多的化学认知，培养了很多的优秀科学家，但是没有找到解决问题的方案。
仿生的碳氢键氧化这个问题从70年代就开始被关注，到90年代最热，现在有些减缓，但是一直都是很多人在研究。虽然催化剂没有设计出来，但研究它的机理，对理解生物体内的一些疾病、机制还是有帮助的。
《知识分子》：你在剑桥大学的第一年也是在做铁？
余金权：对。20年前做铁其实我是有一个非常有趣的想法，这个想法直到现在仍然没有看到报道。我的目的是建立一种新的快速评价铁催化剂的体系，希望将来会有机会重新去探索。当时因为钯那边做的有点进展，就集中精力去做钯了。我选择只做钯，刚开始肯定是有些冒险的，十年以后才认识到钯是很好的一个选择。
《知识分子》：用钯做碳氢键羟基催化的想法是什么时候产生的？
余金权：这个想法产生很久了，第一篇文章发表其实也快10年了，但是发了那篇文章后，一直没有后续的进展，关键是没有设计出配体控制的催化剂，只是说观察到这个反应，做出点希望。一直到一年半之前，因为疫情的原因在家里，可能思考的也比较多，更重要的是学生的一个偶然发现启发催生了一个设计双功能催化剂的想法，此后进展很快。
《知识分子》：怎么就产生了这样的一个灵感？
余金权：这个当然很复杂，也是基于我们之前非常多的研究。
在过去十年，我们在设计配体调控的催化剂活化碳氢键那一步取得了一系列突破性进展。但是这些催化剂不能解决第二步的氧气活化。后来我们意识到，可能会很难找到这样一个催化剂，既可以做第一步，又可以做第二步，要依赖同一个结构解决两个问题，可能性很低。
你可能会说，可不可以放两个催化剂进去？当然不行，因为两个催化剂之间不可能传递，不可以像接力赛一样，跑完第一棒，另一个人接着跑第二棒，分子是不会听话的。一个新的想法就是，通过碳氢键活化的机理去设计，催化剂做完第一步后，迫使它同时完成变形金刚一样的“变脸”过程，变成另外一个催化剂，就可以适应第二步的氧气活化，而且做完第二步还要“变脸”，再变回来，变回到原来第一步的催化剂。
这个思路听起来很简单，其实在分子设计上需要创新，但它在逻辑上是讲得通的，把一个问题剖析成几个问题。
《知识分子》：变脸这个词用得很形象。
余金权：英文表达的话，就是变形金刚Transformer，一个人可以变成两个形状。Transformer还有另一层含义，意味着这个结果Transform了这个领域，使整个领域有了革命性的变化。
《知识分子》：在这个过程中，这个催化剂不再需要其他的条件就能变脸？
余金权：对。要设计这样一个分子，和钯结合，当钯进行碳氢键活化的时候，一般来说这个配体是不参与的，只是支撑这个钯；但现在它不仅仅是一个配体，它参与了碳氢键活化以后，就通过电子转移，通过键的断裂迫使它变脸，就可以接着活化氧气，完成氧气活化那一步后，又可以变脸回第一步。
《知识分子》：文章投稿之后的审稿过程顺利么？
余金权：审稿比较难，因为审稿人很显然是仿生催化碳氢氧化的专家和先驱，有着很高水平。他们一直没有拒绝这篇文章，认为这个工作很好，但也提出了对我们设计的理论模型非常强烈的质疑——因为这些想法确实和以前的思路大相径庭。他们提了很多挑战的实验让我们去做，有些是很难的，涉及很复杂的仪器设备实验。
审稿也花了至少半年，审了两次，审稿意见长达七八页。
《知识分子》：有没有觉得一些审稿意见有些苛刻？
余金权：确实是非常苛刻。可以理解，可能因为这个发现很重要，他们也都是这个领域的专家。这个催化剂的工作机制和他们想的完全不一样，他们当然也希望不是错的；但另一方面肯定觉得不可思议吧。有苛刻的质疑，当然也并非没有道理。
有些不合理的要求，比方让我们把反应的机理，所有的中间体过程全部都证明，那是不可能的。因为任何一个刚发表的新反应，不可能证明所有的机理，而且他们让我们做的有些实验也不可能做，目前没有这样的科学手段可以做到，比如观察这个变形怎么进行的。
用他们的话说，一方面这个结果很重要，没有什么可争论的，应该发表，但对我们这种设计模型不是很相信。
《知识分子》：你曾说过，其实仿生不一定需要注意机械形体？
余金权：这是一个很简单的哲学道理。模仿别人，不一定要全部模仿，模仿的太厉害了不见得好，因为是在一个不同的体系——酶这样一个蛋白，在水里面铁可能是最合适，但从我的角度来看，既然我们是在体外，在一个烧瓶里面做反应，不是在生物体内，反过来可能要问一个问题，一定要用铁去模仿，是不是真的合理？这是一个值得商榷的问题。
所以模仿可能要借鉴一些根本的东西，整个过程是氧气参与，哪些电子被还原，哪些被氧化，键怎么形成等等基本的一些理念，可能是要模仿，但不是要完全模仿。就好像跟别人练一套拳，别人穿什么鞋子你也穿什么鞋，那不是根本的东西。说穿了，神似是最重要的。
《知识分子》：在底物的普适性上，跟氧化酶比较的结果是？
余金权：目前通过进化优化的酶，大部分对于我们报道的这些底物不能发挥作用，往往只有几个很特殊的底物才可以。因为酶就是要高度的选择性，对某一个底物适应，但是在有机合成里面我们要做大量的底物，合成新的分子，如果用进化的酶就得重新进化，可能会很慢，但是小分子催化剂就广谱性很好，一旦发现根本的一个设计，就会适应一大类底物。
《知识分子》：为什么小分子催化剂的底物的普适性好？
余金权：根本上来说，酶的活性来自三维空间的精准配位，那么对底物自然就很敏感，一旦底物变化，也会影响到这种三维空间的精细的结合，也就缺乏了灵活性。
但是我们的小分子催化剂一般来说是通过平面的设计，也就是两维空间，一般催化剂结合点最多是两点到三点。两者的效果上的区别就好像一根绳子捆着，捆了几百圈就动不了，但如果只捆两三圈，就可以松一松，就可以有灵活性。
《知识分子》：钯催化的氧化碳氢键的底物范围是？
余金权：至少可以催化一类底物的反应。有机反应一般来说酸或者醇等，可以做这么一大类就够了。做一类已经很广，很实用了。一般的标准，任何一个方法，如果能做1000个底物以上，可以称为金标准。底物中的羧基和产物中的羟基都是是最普遍、最重要的官能团，所以用途是显而易见的。
《知识分子》：下一步的计划是？
余金权：目前我们的催化剂只是催化苯环一类底物，接下去我们要做脂肪酸，做很多长链，烷烃，把它延伸到各种底物里面去，这个是很重要的。催化剂还要继续改进，把它做成手性不对称等等。现在因为有这个概念，配体设计会加快，其实我们实验室已经有大量的新进展正在完善中。
《知识分子》：除了钯以外，有没有可能其他的元素也能胜任？
余金权：当然有可能，但目前来说，因为我们已经工作了20年，对钯实在积累了太多的经验，所以很难说别的金属行不行，但目前来看钯是绝对的王者，在碳氢活化领域没有一个别的金属可以跟钯相提并论。
我认为，最近20年碳氢活化应该是钯的时代，也许将来有另外的人做出来别的，比如铜。我们也做了很多铜的化学也不错，但目前离成为一个时代还差得很远。钯可以称为是一个时代，无论于理论概念的发展还是应用广普性的提高，配体钯催化剂都具有非常主导的地位。
《知识分子》：这个工作是你最好的工作之一吗？
余金权：如果要选择，可以说是三个最大的结果之一，因为我还有两个方向是跟这个完全是平行的。第一个是建立碳氢键活化的不对称体系。另外一个就是远程的碳氢活化，70年代有一个著名的科学家提出来的猜想，十年前我们提出了基于距离和几何的概念，找到一系列解决问题的思路。
从学术上，从创造性，还有对整个化学的影响，这三个进展可能是我们在碳氢键活化里面最重要的工作。最近几年我们很幸运在三个方面都取得了进展。
《知识分子》：有没有可能在宇宙的某个星球，它的生命体用到钯催化氧化碳氢键的机制？
余金权：这完全有可能。不同的体系，可能造成完全不同的生命。还有一个，它可能对能源材料会有非常深远的影响，因为一旦氧气可以活化，可以释放能量，就有很多巧妙的东西可以设计，但我还没去想怎么去应用，毕竟我是做基础科研的。
我们做的出发点是去做一个羟基，然后做合成，但说实在话，也并非仅仅是想做羟基，还是觉得会有更多的影响，希望把这个根本问题解决，怎么去把氧气活化，同时可以对生物体内的机制有新的认识，也可以对能源材料等有影响。