癌细胞如何变得更具侵略性？

癌细胞如何变得更具侵略性？

大约20亿年前，当多细胞生物出现的那一刻起，癌症也出现了。正如癌症演化学家雅典娜·阿克蒂皮斯在《狡猾的细胞》中所写的，“癌症并不是通常意义上我们所说的敌人。它并非一支行动有序、整齐划一的军队，团结一致，欲置我们于死地而后快。相反，它只是一群无组织无纪律、各不相同的细胞，面对治疗会做出各种各样的反应”。

在很多情况下，癌症最致命的风险往往不是来自原发肿瘤，而是癌症的扩散。一些恶性肿瘤细胞会脱离最初发病的部位，通过各种方式到达身体的其他组织和器官，然后继续生长，形成新的肿瘤，这一过程被称为转移。转移在癌症患者身上并不罕见，但它却是目前癌症生物学中最不被了解的方面之一。

在一项新的研究中，一组科学家通过新型的技术追踪转移细胞的发展，让我们对这个过程的认识迈进了一大步。

他们在细胞中发现了一种“侵略性谱”的模式，一些细胞更倾向于在原发肿瘤的部位“保持原位”，而另一些细胞更可能到达身体新的部位，侵占其他组织或器官。研究结果表明，不仅是基因突变促使了癌症的扩散，单细胞RNA分析的结果强调了基因表达模式，也就是细胞开启或关闭哪些基因，也会在疾病结果中起着关键作用。研究已于近日发表在《癌细胞》上。

虽然科学家已经描述了数百种与促使正常细胞癌变相关的基因突变，但他们对能使癌细胞转移的突变的认识却非常有限。有人认为，一种可能性是，转移这一过程还依赖于突变之外的其他因素，又或者，它是太多异常组合出现的结果，因此很难确定其特征。为了更好地理解伴随转移发生的生物学变化，在新研究中，团队计划通过“演化条形码”（它更专业的名字是CRISPR谱系追踪）技术，来细致地追踪这个过程。

研究人员开发了一种新的方法，利用CRISPR/Cas9来诱变引入的合成DNA序列，它们就好像细胞“贴”上的条形码。随后，这些经过改造的癌细胞被注入两只实验小鼠的胰腺，让其在体内发生转移。当癌症在宿主小鼠体内发展和扩散时，细胞条形码会被CRISPR/Cas9随机“编辑”。由此产生的编辑模式就可以用来重建癌细胞在全身扩散和转移时的系统发育树。这一技术能帮助他们观察到以前无法获得的新信息。

他们将这种新技术和单细胞RNA测序结合，根据细胞的转移程度对它们进行排序，然后将这些行为差异与基因表达的变化联系起来。

通过观察两只实验小鼠的多个器官中约28000个癌细胞，研究人员能够看到当癌细胞从胰腺扩散到其他器官和组织时，每个细胞都开启了哪些基因。他们还追踪了细胞在体内扩散的情况，从而确定某些细胞谱系，也就是同一个“细胞大家庭”，是否比其他谱系更容易发生转移。

换句话说，对所有这些细胞，科学家现在知道它们在体内的位置，他们还掌握了一种衡量它们转移情况的指标，同时，他们也有细胞的转录物组的信息，或者可以理解成细胞的RNA分子目录。

当团队一同检查这些数据时，他们惊讶地发现，大约一半的克隆（可以理解成不同癌细胞群）仅仅限于原发肿瘤的范围内。而当他们观察已经扩散的细胞克隆时，发现每只小鼠只有一种明显占优势的克隆。这和科学家原本的预想非常不一样。研究通过谱系重建发现，一种克隆（图中大圆圈）在转移细胞中占据明显优势。图中不同颜色代表了细胞的部位。

这种占据优势的克隆的转录物组谱，和其他扩散的克隆，以及与局限于原发肿瘤的克隆都不同。这个最具侵略性克隆的基因表达数据显示，它启动了与上皮-间充质转换（EMT）相关的基因，而EMT这一过程恰恰被认为赋予了癌症一些具有侵略性的特点。在整个克隆中，研究团队发现，如果把细胞的EMT状态绘制成一张连续谱，从表达许多上皮基因，到表达许多间充质基因，那么细胞会在这张谱中占据不同的位置。

团队注意到，更具侵略性的细胞的基因图谱中出现了许多与人类癌症相关的基因，其中一些基因已经被预测与生存率的降低有关。他们还发现，在第二只小鼠体内一种格外具有侵略性的克隆中，一个与癌症特性相关的基因家族与其他克隆相比出现了显著的过度表达。这个基因家族的表达或许能以某种方式增强转移的能力。

在未来的工作中，团队希望进一步研究转移过程，同时也探索应用这种谱系追踪工具的新途径，比如研究发育过程、干细胞生物学或者一些组织器官的再生。他们希望这种新的方法能够更好地带领人们探索甚至回答那些以前无法解决的问题。