FDA：药物临床获益数据复杂，审评结论是大于风险，收益大于风险。当地时间6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准渤健（Biogen）公司研发的阿尔茨海默症新药阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）上市，但需要继续研究该药的临床效果。
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一种最常见的神经退行性疾病，老龄化社会中阿尔茨海默症的家庭负担和社会负担日益受到关注。目前，美国约有600万阿尔茨海默症，我国学者研究估算中国60岁及以上人群中阿尔茨海默病患者983万人。这是FDA自2003年以来首次批准用于治疗阿尔茨海默症的新药，消息一经传出即引发完全不同的评论。
FDA是世界上最为权威的药品监管部门之一，此举被一些业内人士评价为“自砸金字招牌”，而且“危害巨大”。也有专业人士认为，这一加速批准的案例，实际上是改变了一些重大而未满足需求疾病的审批思维，将对相关疾病的研究产生很大的促进作用。那么，为何FDA批准阿杜卡玛单抗会引发如此巨大的争议呢？试验几经分析，药物得以曲折上市。
阿尔茨海默病的致病机理至今成谜，比较主流的病因包括β淀粉样蛋白假说、tau蛋白假说、神经炎症假说等。在工业界，围绕β淀粉样蛋白假说的新药研发已经持续20年，但始终未能通过临床试验的验证。阿杜卡玛单抗就是一款针对β淀粉样蛋白靶点的人源化单克隆抗体药物，机理是通过选择性地与阿尔茨海默症患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合激活免疫系统，将沉积的蛋白清除出患者大脑。
此前，阿杜卡玛单抗的两项全球三期临床试验被渤健及合作公司卫材叫停，因为第三方独立数据监测委员会对两项研究的数据全面分析后，认为阿杜卡玛单抗对于阿尔茨海默症以及轻度阿尔茨海默症引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点。大规模双盲临床试验，通常被认为是检验药物对患者安全性和有效性的金标准。
2019年3月阿杜卡玛单抗三期临床试验叫停，业界一片哀鸿，这意味着又多了一个针对β淀粉样蛋白靶点的药物的失败案例。尽管如此，渤健并未放弃，而是采取了回顾性分析，开始针对已叫停的两项三期临床试验数据进行重新分析，并且得出结论：一项三期结果主要终点达到了统计学差异，另一项没有，但两项研究都观察到PET下中枢神经系统β淀粉样蛋白斑块减少。后者也成为FDA最终加速批准阿杜卡玛单抗上市所用的替代终点。
2020年7月，在与FDA四次会议沟通下，渤健及合作公司卫材向FDA正式提交了补充数据。2020年8月，FDA正式受理并启动了优先审评审批程序，对阿杜卡玛单抗进行加速审评。3个多月后，FDA针对这款有争议的药物专门组建了外部专家委员会并举行外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议。然而，这场公开透明的咨询会上，专家的投票总体上持反对意见，并在当时受到了广泛关注和媒体报道。
到了今年的6月7日，FDA宣布通过加速批准程序（Accelerated Approval Program）批准阿杜卡玛单抗上市，相当于是绕开了外部专家委员会的反对意见。据FDA官网信息，加速批准程序是针对用于治疗严重或危及生命的疾病、相对于现有的治疗方法具有重要治疗优势的药物。
相比常规审评程序，FDA在加速审批程序中可以根据药物对替代终点（surrogate endpoint）的影响来审批，替代终点选择应能够或至少理论上可以预测患者临床获益。按照加速审批流程批准上市的药物，企业必须继续研究，以验证药物是否提供了预期的临床益处。这首先引发了外部专家委员会的强烈不满。“加速批准不应该成为临床试验数据不足以满足正常批准的备份方案。
”美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会成员、哈佛大学教授Aaron Kesselheim在推特上评论说。今年3月，Kesselheim曾和其他两位FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会成员一起在JAMA上发表评论，表达他们对阿杜卡玛单抗上市的反对意见，认为临床试验的数据没有说服力。
他们认为，随机双盲临床试验仍应是监管机构用来评估产品功效的主要手段，也是患者、医生和政策制定者对新疗法的安全性和有效性有信心的主要保障手段。FDA：药物临床获益数据复杂，审评结论是大于风险。FDA显然早已预料到阿杜卡玛单抗的获批很难服众，因此在宣布批准药物上市的同时，又发布一份署名为药品审评与研究中心（CDER）主任Patrizia Cavazzoni的说明。
Cavazzoni首先承认这一批准所受到的广泛关注并会引发争议，并解释了为何作出这一决定。“我们仔细梳理审查了该药物的临床试验结果，征求了外周和中枢神经系统药物顾问专家委员会的意见，听取了患者社区的意见，并审评了所有相关数据。我们最终决定使用加速审批路径。
”Cavazzoni指出，加速审批路径旨在为患有严重疾病的、具有未竟医疗需求的患者提供早期获得可能有价值的疗法，尽管这些获益存在一些其他的不确定性，但仍有希望获得临床获益。“在决定该申请符合加速审批要求时，FDA得出结论，阿杜卡玛单抗对阿尔茨海默症患者的获益超过了该药的风险。”Cavazzoni写道。
Cavazzoni强调，我们非常清楚阿尔茨海默症造成的逐渐和累积性的破坏，因为患者会随着时间的推移失去记忆和认知功能。“在晚期疾病中，人们无法再进行对话或对周围环境做出反应。平均而言，患有阿尔茨海默症的患者在确认后可以活4到8年，但有些患者可以活到20年。”阿尔茨海默症是美国第六大死因。目前超过600万美国人患有阿尔茨海默症，而随着人口老龄化，这一数字预计还会增加。
Cavazzoni指出，尽管阿杜卡玛单抗的数据在其临床获益方面很复杂，但FDA已经确定有大量证据表明阿杜卡玛单抗减少了患者大脑中的β淀粉样斑块，并且这些斑块的减少很可能合理预测对患者的重要获益。由于FDA批准了阿杜卡玛单抗，阿尔茨海默症患者有了一种重要且关键的新药来帮助他们对抗这一疾病。她表示，在阿杜卡玛单抗进入市场并最终用到患者身上时，FDA表示将继续对其进行监控。
此外，FDA要求渤健开展批准后临床试验，以确证该药的临床获益。如果药物不能按预期发挥作用，将采取措施将其从市场上撤销。业内争议：FDA凌驾于科学？阿尔茨海默症患者的声音在哪里？中国科技大学神经退行性疾病研究中心教授申勇在接受《知识分子》采访时表示，阿杜卡玛单抗的获批可以称为该领域内里程碑式的事件，希望对阿尔滋海默病患者有帮助。
“在这个领域20年，此前在美国工作时也参与过一些这个药物的研究工作，我了解这个药的确是在科学性上有一定的争议。三期临床试验停止之后所进行的回顾性研究后才成功上市，其实这就不再是双盲随机性的分析了。因此FDA的批准更像是将行政管理的手段凌驾于科学家的意见。
”申勇认为，这是FDA一次突破底线的批准，有可能引发在这个领域经历过失败临床试验的药厂采取相同的措施，“比如有些药厂也会说那我们是不是也要对我们失败的药物进行回顾性分析。”但从患者获益角度，申勇也认为既然已经批准，还是非常期待在后续的开放性（open-label）临床试验中去观察药物对于患者的疗效，总结药物使用临床经验。
特别是这个药目前还存在着一些副作用，比如脑水肿和脑微出血，这些都将在后续的开放性临床试验（四期）中得到检验。“因为我们最终的目标是治疗病人，改善病人的认知症状，加上这个疾病的家庭负担、社会负担非常重，如果上市能给患者及家庭带来希望，也会是FDA考虑的因素之一。”申勇还预测称，阿杜卡玛单抗的获批将促进围绕着β淀粉样蛋白相关的一系列生物标记物的开发新浪潮。
但在福贝生物CEO管小明看来，美国FDA的这一决定，既“艰难”又“聪明”，说明面对一些危害大而目前又无有效治疗手段的疾病，监管机构也在改变药物审批策略。
“尽管尚未看到最后的临床上受益的终点，但根据药物对病理标记物的作用作为替代终点（surrogate endpoint），尽早把这些可能有效但尚未确定临床受益的药先上市以满足患者迫切需求，然后再通过后期来验证，这是一个变化，现在用一个实例来说明这个问题。”管小明分析说。管小明在制药工业界有着多年的研发和领导经验，目前主要聚焦神经系统疾病的新药开发。
他认为，这一变化代表阿尔茨海默症领域药物审批思维的重大改变。“如果按照老的标准，一定要有认知功能和日常功能改善才能通过药的话，这个就通过不了。但现在换了一种思路，对创新药开发会有促进作用。大家就会往这方面考虑，包括临床试验设计都会有一些不同的做法，以提高成功的可能性。当然，替代终点必须要有足够的科学依据。而且上市后的临床4期验证试验是证明药物确实有效的一个必要环节。”管小明说。
此外，管小明也提及，β淀粉样蛋白假说本身尚未证实，因此还存在一种可能，就是最终药物确实可以减少患者β淀粉样斑块，但对阿尔茨海默症并无疗效。曾多年负责某跨国药企AD药物管线开发的工作人员klaith对阿杜卡玛单抗的获批持理解态度：争议存在意味着话题并不“非黑即白”，批准或不批准，各有各的道理。针对有质疑称FDA为临床试验失败的药物“开了口子”一说，klaith并不认同。
“我不认为阿杜卡玛单抗借助‘替代终点’上市，会为其他β淀粉样蛋白药物上市铺设捷径。阿杜卡玛单抗是全球第一款获批上市的β淀粉样蛋白单抗类药物，也是全球第一款获批上市的阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物。在其之前，阿尔茨海默病未满足的医疗需求长期存在。而多款正在临床开发的候选药物，将在接下来几年陆陆续续得到3期试验结果。如此竞争格局下，想在短期内改用‘替代终点’上市新药，意义不大。
”相比没有参与过阿尔茨海默症药物实际研发的质疑观点，klaith还提出一个更为贴近病患的观点：阿杜卡玛单抗是有机会重塑整个阿尔茨海默病临床实践（clinical practice）的药物。由于条件限制，当前阿尔茨海默症诊断临床实践其实并不要求凭借病理依据确诊，而是以量表评分甚至是临床症状为主。
“随着专门针对β淀粉样蛋白的药物上市，临床工作者势必逐渐将靶点纳入诊疗流程，采取辅助检查（如腰穿脑脊液化验、PET）提高诊断准确率。”另外，他认为，阿杜卡玛单抗获批，有望提升临床工作者选择病理诊断确诊阿尔茨海默病的意愿，而更准确的诊断不仅提高患者用药有效的可能性，也将反过来促进疾病领域研究。“我参与阿尔茨海默病药物临床开发的两年多时间里，大多数精力都花在我们临床诊疗工作的基础设施上。
疾病认知差，评分人员缺，诊断手段无，是横亘在中国阿尔茨海默病临床研究者前难以回避的巨大困难，需要各方相互协调、通力合作。所以我完全理解Biogen研发道路的坎坷，FDA决定背后的艰辛。”klaith最后表示，也许最终阿杜卡玛单抗未必能将靶点作用转化为临床获益，但“无动于衷”向来不是人类的习惯。“FDA在自己职责范围内，做出了评审员认为对于阿尔茨海默症领域最有力的决定。”