免疫细胞疗法:为何沦为癌症患者的“超级杀手”?

作者: 甘蔚

来源: 健康学人

发布日期: 2021-05-18

本文讨论了免疫细胞疗法在癌症治疗中的应用、原理、现状、费用以及与干细胞疗法的区别,并指出免疫细胞疗法虽然具有潜力,但仍面临诸多挑战,无法短期内成为主流治疗手段。

我们体内免疫细胞的攻击性非常强大,它们不仅能杀死癌细胞,也能杀死某些正常细胞,促进免疫系统释放大量的免疫因子,所以免疫细胞疗法所产生的副作用也正在于此。NK免疫细胞疗法依然处于早期研发阶段,全球多数该类型药物处于I期临床试验阶段。魏则西生前接受的免疫细胞疗法系“DC-CIK生物免疫疗法”,目前仍未有DC-CIK免疫细胞疗法类型药物获批上市,仅有早期临床科学试验在实施。

免疫细胞疗法费用高昂,主要在于该治疗方法有繁杂的环节和生产成本。癌症患者是否需要使用免疫细胞疗法,首先需要了解处于肿瘤病程的哪个阶段,是否已经接受了相关治疗。

免疫细胞疗法是一种基于免疫细胞应答的新型精准靶向疗法,科学家通过采用细胞工程和基因工程等技术手段,刺激或者修饰来自人体(自身或者捐助者)的特定免疫细胞来实现疾病的治疗。

根据调节免疫系统的策略不同,免疫细胞疗法可分为激活免疫疗法和抑制免疫疗法两种。目前临床上主要用于治疗癌症、传染性疾病以及自身免疫性疾病等。

在癌症治疗领域里常使用的免疫细胞疗法属于激活免疫疗法,根据靶向调节的免疫细胞种类不同,免疫细胞可进一步分为T细胞(例如非常火爆的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法CAR-T),T调节细胞,B细胞,树突状细胞(DC, Dendritic Cell),自然杀伤细胞(NK, Natural Killer)等免疫细胞疗法。

我们知道免疫系统不仅参与机体抵御病原入侵,同时也参与清除自身非正常细胞和相关产物。

机体中的免疫细胞可识别正常细胞之外的物质(如抗原,癌细胞,病毒),继而诱发免疫反应,启动免疫攻击,清除病原。免疫细胞疗法就是基于这个基本免疫学原理设计的。科学家通过细胞工程和基因工程技术手段,改变免疫细胞的多个能力用于治疗癌症,其中包括:可提高免疫细胞识别癌细胞的能力,提高免疫细胞杀伤癌细胞能力,清除癌细胞对免疫细胞的抑制等。

截至2021年,国际上已有5款CAR-T免疫细胞疗法通过美国FDA批准上市,分别用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)等血液肿瘤。

包括全球首个获批的CAR-T细胞疗法——诺华旗下用于治疗ALL和DLBCL的Kymriah;Gilead/Kite公司的CAR-T细胞治疗药物 Yescarta(用于治疗DLBC)与 Tecartus(用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤,MCL);以及今年早些时候获批上市的百时美施贵宝(BMS)旗下公司开发的CAR-T疗法Breyanzi(用于治疗DLBCL)和Abecma(用于治疗r/r MM)等。

NK免疫细胞疗法属于免疫细胞疗法之一,是将修饰或改造过的自然杀伤细胞(Natural Killer细胞)注射到癌症患者体内,从而识别并杀死癌细胞。与CAR-T免疫细胞疗法不同的是,NK细胞属于天然免疫细胞种类,他不局限于特异性抗原,而是可识别任何非自身的物体并加以清除。

因此NK免疫细胞疗法不仅可以采用基因工程手段改造后用于治疗,同时也可以不做任何修饰直接用于治疗癌症(即可以直接从患者体内收集NK细胞,在体外进行扩增,激发,输回患者体内进行治疗)。

魏则西生前接受的免疫细胞疗法系“DC-CIK生物免疫疗法”,即从病人体内采集树突状细胞(DC)与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK),进行体外培养和扩增后回输到病人体内混合治疗癌症的免疫疗法。

该方法利用了树突状细胞DC可以对肿瘤相关抗原特异性识别,当它与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)共同培养之后,两者共同作用特异性识别肿瘤细胞并诱导肿瘤细胞凋亡。该DC-CIK能够广泛性识别各种肿瘤细胞,对病种没有区别,具有广泛治疗癌症的应用潜力。

干细胞疗法(Stem-cell therapy)是利用干细胞具有万能分化和复制增生的能力,可以在体外进行培养、定向诱导分化,从而生产全新的、正常的、更年轻的细胞、组织甚至器官等,从而代替机体内异常或者失能的部分,帮助机体恢复功能。不同于免疫细胞疗法的关键之处是,干细胞疗法是用于补充更新和修复机体中失能的组织细胞。而免疫细胞疗法是清理排除机体有害物质。

然而现代干细胞疗法也逐渐被应用于免疫细胞疗法,因为干细胞可以被诱导分化为免疫细胞,而被用于下游的免疫细胞疗法。

免疫细胞疗法费用高昂,主要在于该治疗方法有繁杂的环节和生产成本。如图中所示,无论是无修饰的免疫细胞疗法(如NK免疫细胞疗法)还是基因改造的免疫细胞疗法(如CAR-T),均需要较常规医疗用药之外的关键环节,即对免疫细胞在实验室里进行体外分离,培养,扩增,甚至对细胞进行基因改造(CAR-T),其过程会产生高昂的仪器设备和试剂费用,这时相对耗钱高的地方。

2018年James P. Allison & Tasuku Honjo因在癌症免疫疗法中的卓越贡献而获得诺贝尔奖。他们所采用的癌症免疫疗法称为“检查点抑制剂疗法”,也是目前最常用的免疫治疗方案,已被批准用于黑色素瘤、肾癌、头颈癌、膀胱癌等多种肿瘤的临床治疗。

区别于免疫细胞疗法的关键点在于采用的是单克隆抗体技术而非活细胞,即针对T细胞上表达的免疫抑制受体分子CLTA-4或者PD1设计单克隆抗体,激活细胞毒性T细胞,杀死癌细胞。

癌症患者是否需要使用免疫细胞疗法,首先需要了解处于肿瘤病程的哪个阶段,是否已经接受了相关治疗。鉴于在我国免疫细胞疗法仍处于临床试验阶段,患者有自愿参与和退出临床试验的自由,同时对费用和相关的信息披露(如潜在风险和副作用等)具有知情权。关于二代测序服务,如果医生推荐的治疗方案里包含二代测序服务,可询问包含有哪些基因位点,是否可提供突变配套的靶向治疗药物方案,基因测序公司的资质和能力等。

癌症的治疗方法有“外科手术”、“化学疗法”、“放射疗法”以及今天讨论的包括免疫细胞疗法在内的“免疫疗法”。由于癌症的复杂性,不同癌症的发生发展受多因素影响,其治疗方式呈现不同。免疫细胞疗法被视为最具潜力的癌症治疗方法,具有与传统治疗方法不同的特性,包括其能够根据需要进行个性化治疗。随着基础免疫学、基因组学、基因工程技术和合成生物学方面的持续应用和进步,免疫细胞疗法抗击癌症的潜力得到极大的提升。

然而由于肿瘤的复杂性和高度异质性,免疫细胞疗法仍然面临巨大的挑战,很长一段时间内将无法替代现行的癌症治疗手段成为主流抗癌方案,尤其是对实体瘤的治疗效果有限。

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