大家好，我是王立铭。2021年5月6日，生命科学·巡山报告又和你见面了。
国产疫苗的效果如何？上期巡山，我们讨论了RNA疫苗，更具体地说，是德国BioNTech和美国辉瑞公司合作开发的RNA疫苗BNT162b2，在临床试验和真实世界中的表现。当时我们说，非常期待看到国产疫苗在三期临床试验和真实世界中的表现。
结果就在过去的这个月，科兴生物开发的灭活疫苗克尔来福（CoronaVac），先后公布了在巴西和智利的两项研究结果。借这个机会，我们看看国产灭活疫苗的表现到底如何。
首先，简单介绍一下这款疫苗的背景。科兴生物的克尔来福是中国国内上市的三款灭活疫苗之一。灭活疫苗相信你非常熟悉。
简单来说，就是在严密防护的实验室和厂房里大规模培养新冠病毒颗粒，收集富含病毒颗粒的培养液之后，加入一种叫作β-丙内酯的化学物质，破坏新冠病毒内部的核酸分子，在基本保留病毒外部结构的前提下消灭病毒的生物学活性。之后，再通过复杂的纯化程序得到高纯度、已经灭活的病毒颗粒，加入能够增强人体免疫反应的氢氧化铝佐剂，就可以得到最终的产品。
另外两款国药集团出品的灭活疫苗，还有世界其他机构开发的灭活疫苗，技术路线都大同小异。2020年7月，科兴生物这款疫苗的动物实验结果就发表在了《科学》杂志上。简单来说，研究者们发现，这款疫苗安全性良好，能够在小鼠、大鼠和恒河猴体内诱导出高水平的新冠抗体，特别是对病毒有防御作用的中和抗体。注射这款疫苗以后，相当比例的猴子形成了对新冠病毒的抵抗力。
2020年11月，科兴生物又在《柳叶刀》杂志发表了疫苗1、2期人体临床试验的结果。这项研究主要的目的是，测试疫苗在健康人群当中的安全性如何、有多少不良反应，以及是否能诱导出中和抗体。应该说，研究基本实现了预期目的——在大约700人规模的人群中，没有引发严重的不良反应，也在几乎100%的接种者体内检测到了新冠中和抗体。
但实际上，当时公布的数据也同时引发了一些担忧。特别是人们发现，在接种两针科兴疫苗之后，人体出现中和抗体的水平大大低于康复期的新冠无症状感染者。考虑到灭活疫苗主要的保护作用就是通过诱导中和抗体实现的，这个结果就让不少人怀疑科兴疫苗，乃至所有新冠灭活疫苗的真实效果到底如何。当然，唯一能回答这个问题的方法就是开展大规模3期临床试验，看看接种科兴疫苗的健康人能在多大程度上免于被病毒感染。
因为国内疫情已经基本结束，所以3期临床试验只能到海外其他国家开展。到了2021年1月，3期临床试验的初步数据逐步公开。但人们在欣喜之余也有困惑，因为科兴疫苗在不同国家返回的保护率数字差别很大：巴西的数字只有50%左右，印尼是65%，而土耳其则超过了90%。当然，几个国家开展的临床试验的主导机构不同、试验设计、受试人数和数据分析方法不同、接种人群的特征也不同，数字出现偏差是可以理解的。
但这也说明，科兴疫苗的3期临床数据需要尽快全面披露，帮助人们理解这款疫苗的特性，合理安排使用方式。
终于，到了2021年4月11日，巴西布坦坦研究所的科学家，也就是科兴疫苗巴西临床试验的领导者们，发表了详细的3期临床试验分析报告。我们因此可以对这款疫苗的作用展开分析了。简单来说，这项研究招募了超过12000名志愿者，主要是巴西当地医疗机构的工作者。
这些志愿者一半被分配进入疫苗组，另一半进入安慰剂组。截止临床试验结束，疫苗组有85人患上新冠肺炎，安慰剂组则有168人，由此可以计算出科兴疫苗的保护率是50.7%。
恰如高强度接种RNA疫苗的以色列，智利也已经高强度接种了新冠疫苗，其中绝大多数都是科兴疫苗。因此和上一期巡山讨论过的RNA疫苗类似，我们有了一个机会，在真实世界的应用场景中进一步看看科兴疫苗的效果如何。
2021年4月16日，智利卫生部公布的一份报告指出，相隔28天接种两针科兴疫苗之后，预防新冠的保护率有67%。这是一个比巴西3期临床试验结果更好的数字。同时，巴西的3期临床研究和智利的真实世界研究也都提示，科兴疫苗也许能很有效地降低重症新冠肺炎的出现。
巴西的研究结果发现，科兴疫苗能减少83.7%的症状较为严重、需要就医的新冠肺炎患者的出现；智利卫生部的数据也比较接近，发现科兴疫苗能将住院、进入ICU和死亡的概率降低85%、89%和80%。
当然，这里我有一个小小的提醒：和巴西研究不同，智利卫生部的这份报告还没有变成严肃的学术论文发表，很多细节目前还不得而知，比如分析了多少人的数据、追踪了多长时间、在不同年龄的人当中效果是否有区别等。
只有等详细数据公布之后，我们才能好好分析。另就刚刚过去的这个月，智利大学的研究者们还发布过科兴疫苗的另一项研究数据，他们认为，接种2针科兴疫苗的保护率是56.5%。但同样的，我也还没看到正式的学术论文和详细数据。
这里插一句，到了2020年4月29日，世界卫生组织也公开了一份数据，评估了国药集团中国生物技术股份有限公司开发的灭活疫苗（BBIBP-CorV）的临床试验结果。
和我们上面讨论的科兴疫苗类似，国药这款灭活疫苗在临床试验中也表现出了很好的安全性，在巴林、阿联酋、埃及、约旦等国开展的3期临床试验中取得了78.1%的整体保护率。和科兴疫苗的数据一样，这也是一个非常不错的结果。综合来看，国产的几款灭活疫苗原理和技术路线类似，临床表现也可以相互参照比较，能给我们更强的信心。
那么基于这些数字，我们该如何理解科兴疫苗的作用呢？
我有以下四个看法：第一，根据这些数据，科兴疫苗的作用是实实在在的。巴西研究中50.7%的保护率、智利卫生部提供的67%的保护率，或者智利大学发布的56.5%的保护率，虽然看起来没有RNA疫苗超过90%的保护率那么耀眼，但对于接种者个人来说，哪怕保护率只有50%，也意味着感染新冠肺炎、出现新冠症状的概率降低了一半。
这个效果对任何人来说都是极其重要的，更不要说那些长期暴露在新冠病毒环境中的人和新冠的高危人群了。作为类比，我们每年接种的流感疫苗的保护率往往还不到50%，有些年份更是只有20%-30%，但仍然不影响它的价值。再加上在咱们国内，疫苗是国家免费提供的，我们就更没有理由不积极按时接种了。
第二，这几项研究也为如何接种疫苗、如何预测疫苗大规模注射的作用，提供了宝贵的经验参考。
比如，巴西研究的数据就表明，两针疫苗接种的间隔如果小于21天，提供的保护率就只有49.1%；接种间隔如果在21天以上，保护率就提高到了62.3%。而智利大学的研究发现，如果只接种一针，提供的保护作用低到只有3%，完全可以忽略不计；而即便接种了两针，也需要等2周之后保护作用才有明显的提高。这些信息对于我们安排疫苗接种是有很大价值的。
顺便说一句，这些信息大概也能解释为什么在广泛接种疫苗后，智利国内的疫情仍然没有显著缓解的迹象。
第三，我们也确实需要直面疫苗开发中体现出来的和一流水平的差距。在这场和新冠的战争中，咱们国家取得的伟大成绩是有目共睹的。不管是十几亿人民众志成城抗击疫情的集体行动，还是科学研究里病原体的发现、检测方法的开发、病毒溯源工作的展开，都值得被铭记。
在疫苗开发这个领域，我们也做得很好，能够在短短1年时间内拿出几款效果不错的疫苗（除了三款灭活疫苗之外，还有腺病毒载体疫苗和重组蛋白疫苗），并且计划在短时间内满足十几亿国民的接种需要，同时还能腾出手援助其他国家，这份成绩单当然可以拿很高的分数。特别是考虑到，原本咱们国家的疫苗行业大概连世界第三梯队都排不上号，这次疫情中的表现已经是大大超出预期。
但是我们也得承认，两款RNA疫苗的横空出世还是给我们非常严肃地提了个醒。从效果上说，两款RNA疫苗都提供了高于90%，甚至高于95%的保护效果。接种率大大领先的以色列，已经基本可以宣告本轮疫情结束。而考虑到RNA疫苗在设计生产环节的优势，未来哪怕病毒突变株卷土重来，新的RNA疫苗应该也能快速顶上。而我们更要知道，这两款疫苗可不是石头缝里突然蹦出来的。
从原理上说，RNA疫苗并不难理解，无非是把编码新冠病毒刺突蛋白的RNA分子包裹在纳米颗粒中，注射进入人体。这些纳米颗粒能被人体细胞吸收，从而把人体细胞转化成为生产新冠刺突蛋白的微型工厂，从内部直接激发人体免疫系统的反应。
但是具体到技术细节上，如何优化RNA分子的碱基序列，让它尽可能不被人体免疫系统直接消灭，还能稳定存在更长时间；如何设计刺突蛋白质分子的三维结构，让它尽可能模拟新冠病毒的表面结构；如何调整纳米颗粒的化学成分，让它更好地保护RNA分子，同时不会对人体产生太强的毒性……所有这些问题都不是新冠疫情之后才急忙上马去研究、解决的，而是美欧一流研究机构二三十年来前沿科学研究的心血凝聚。
而在这些科学问题和技术问题的研究上，我们显然是大大落后了。我们需要正视这些差距。
最后还有一点，考虑到灭活疫苗的保护作用不算非常杰出，我们可能需要开展一些针对性的补救措施。比如，是不是应该为国内公司开发的几款基于新技术路线的新冠疫苗，比如三叶草开发的刺突蛋白三聚体疫苗、沃森生物和斯微生物分别开发的RNA疫苗等打开绿色通道，尽快检验它们的作用，准备好几个“Plan B”？
再比如，德国BioNTech公司开发的RNA疫苗，国内复星医药早已完成了授权引进的程序，是否可以尽快引入，作为国产疫苗的补充，甚至想办法在国内授权生产？对于已经完成国产疫苗接种的广大人群来说，是不是可以继续研究是否可以通过加强注射或者注射另一种疫苗的方式，增强保护效果？
这些补救措施有一个大背景：伴随着疫苗在世界范围的快速接种，我们可以预期，至少一部分国家，比如美国、以色列、英国等将会在基本完成全民接种后重新开放国门，允许国际流动。而考虑到新冠疫情还在世界范围内肆虐，考虑到国内疫情控制水平非常高，天然感染率极低，再考虑到国产疫苗的保护率不尽如人意，由此形成的“免疫落差”将会让我们很难下决心重新打开国门、允许国外人员和物资不经隔离自由流动。
从这个角度看，更好的疫苗不光能对接种者个人提供更好的保护，还能帮助我们尽早结束疫情防控状态，重新和世界联通。