他们有着明亮清澈的双眸，却极力避免眼神接触；不厌其烦地重复着某个动作，却不愿与人语言交流；对某个玩具情有独钟，却很难建立一段长期的友谊……他们是自闭症患者，如夜幕中孤独闪烁着的星星，沉浸在自己的世界里，被世界温柔地称作“来自星星的孩子”。
自1943年第一例自闭症患者出现以来，关于自闭症的研究已有近80年。联合国将每年4月2日定为“世界自闭症关注日”，以提高人们对自闭症患者及相关研究的关注。自闭症作为一种先天性的神经发育疾病，它能被治愈吗？目前有哪些治疗方法？
自闭症的起源“独自一人的时候最开心，几乎从来没有哭着要和母亲一起走，对归来的父亲和拜访的亲戚们漠不关心……用手指做着刻板的动作……怀着极大的快乐旋转着任何他能抓住的东西……完全不理会其他人，立即去找物品……”1943年，美国儿童精神病学家Leo Kanner用这样具有开创性的细节描述，生动地展现了5岁儿童Donald的生活状态——这也是大多数自闭症儿童真实的生活写照。
“自闭症（Autism）”一词，源于希腊单词autos，最早是在1911年由瑞士精神病学家Eugen Bleuler提出，他用这个术语来描述精神分裂症患者出现的极度社交退缩现象。1943年，美国儿童精神病学家Leo Kanner基于对11名儿童的观察，首次将自闭症定性为一种社交和情感障碍。
他在Nervous Child杂志上发表了一篇题为“Autistic Disturbances of Affective Contact ”的论文，描述了一种独特的症候群，特征是儿童智力超群，但表现出“对孤独的强烈渴望”和“对持久不变的执着坚持”。后来他将这种症状命名为“早期婴儿自闭症”。
1944年，德国儿科医生Hans Asperger定义了一种表现形式较为温和的自闭症，现在通常被称为Asperger综合征。患有Asperger综合征的儿童往往会面临社交与非言语交际的困难，同时伴随着兴趣狭隘及重复刻板行为，但相较于广泛型的自闭症，仍相对保有语言及认知能力。
目前，根据《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》，自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）包括孤独症、Asperger综合征和待分类的广泛性发育障碍，主要临床表现为社交障碍，情感交流减少或缺失，难以适应不同的环境，重复刻板的活动模式和过于坚持常规。自闭症儿童的临床诊断时间（基于行为）一般在2~3岁，男性患病率大概是女性的4~5倍。
ASD患者还伴有常见的并发症，如运动障碍、睡眠异常、胃肠道紊乱、癫痫、感官系统敏感度过高或过低（~90%）以及智力残疾（~35%）等。据统计，自闭症的发病率逐年升高，截止到2020年，美国每54名儿童中就有1人患自闭症（1.7%），而根据《中国孤独症教育康复行业发展状况报告》，中国自闭症的发病率达到0.7%-1.0%，全国已有超过1400万自闭症患者。
自闭症是先天病还是后天病？
1943年Kanner在对11名自闭症患儿进行观察的同时，也记录了他们父母的性格特征：聪明、社会地位较高，但不善交际、情绪狂热、有强迫性、对孩子冷漠。他的评价给了人们一种错误的暗示，在很长一段时间里，人们普遍认为自闭症是由父母的养育方式不当导致的（即自闭症是一种后天病）。
芝加哥大学的Bruno Bettelheim在20世纪50年代最先提出“冰箱妈妈理论”，他认为自闭症是一种由于母亲缺乏同情心造成的儿童心理障碍。因此，当时人们采用将孩子从父母身边长期分离抚养的方法来治疗自闭症。
要判断自闭症是先天病还是后天病，需要将遗传因素和环境因素在自闭症产生过程中的贡献区分开。
人类双胞胎为研究“先天和后天（Nature and Nurture）”因素在疾病中的贡献成分提供了绝佳研究样本。这种方法的基础是：同卵双胞胎（Monozygotic twins，MZ）是由同一个受精卵发育而来，因此他们拥有100%相同的基因；而异卵双胞胎（Dizygotic twins，DZ）是由两个独立的受精卵发育而来，根据孟德尔遗传定律，他们共享了50%相同的基因。
而同卵双胞胎和异卵双胞胎通常拥有几乎完全相同的产前和产后环境，因此，同卵双胞胎与异卵双胞胎所表现出的性状差异应该是由于他们50%的基因差异造成的。
由此，可以通过计算可遗传性（Heritability）来描述遗传差异对性状差异的贡献。遗传可能性的计算方法通常表示为：Heritability =（cMZ-cDZ）×2 cMZ：同卵双胞胎一致性率（Correlation between monozygotic twins） cDZ：异卵双胞胎一致性率（Correlation between monozygotic twins）。
1977年, Susan Folstein和Michael Rutter研究了21对双胞胎，其中至少有一个双胞胎患有自闭症。作者发现同卵双胞胎患自闭症的一致性率达到36%（这意味着如果同卵双胞胎中的一个孩子患有自闭症，则另一个孩子也患有自闭症的概率是36%），而异卵双胞胎的一致性率为0%。如果从更广泛的自闭症表型（认知功能）来看，这两种情况的概率都增加了，分别是82%和10%。
根据这个结果，作者得出结论：遗传因素在自闭症发生过程中扮演了重要的作用。由此，Rutter等人认为自闭症实际上是一种由遗传因素引起的先天性认知障碍（即自闭症是先天病）。
除了双胞胎研究方法外，分子遗传学的科学发现也使我们对自闭症的遗传性质有了突破性的认识。科学家们终于回答了遗传单位（即“基因”）的物理特性以及基因是如何代代相传的问题。这一概念让我们能够更深入地了解许多疾病，比如癌症和自身免疫性疾病，同时也为复杂的行为和发育障碍（比如自闭症）提供了不同的解释。
20世纪80年代，关于自闭症的研究进入全新阶段。人们开始抛弃所谓“父母抚养方式不当”的病因假说，从生物学领域探索自闭症的病因，并在临床症状的识别和诊断方面将自闭症与精神分裂症彻底分开。
自闭症可以治愈吗？对于自闭症患者而言，障碍是多方面的，最核心的是社会交流和沟通障碍，因此目前针对ASD患者的治疗手段主要是行为干预。这种干预手段对于一部分患者有着很好的效果，并且越早诊断、越早干预，患者的预后越好。
而药物治疗通常可以作为辅助手段，以改善患者日常生活中的自闭症症状，如：易怒和攻击性：利培酮（Resperidone）、阿立哌唑（Aripiprazole）等；异常的社交行为：催产素（Oxytocin）、分泌素（Secretin）等；重复刻板行为：氟西汀（Fluoxetine）、西酞普兰（Citalopram）等；认知障碍：美金刚（Memantine）、利凡斯的明（Rivastigmine）等；失眠：米氮平（Mirtazapine）、褪黑素（Melatonin）等。
值得注意的是，虽然有众多药物被用来缓解自闭症患者的症状，但只有利培酮和阿立哌唑是经FDA批准的用于治疗ASD的药物。利培酮可以有效治疗ASD患者的攻击行为和重复刻板行为，阿立哌唑可以缓解ASD患者易怒的症状，但这两者都不能治疗ASD患者的核心病症——社交障碍。无论是行为干预治疗，还是药物治疗，都只能缓解ASD患者的症状，而不能根治。
因此，深入研究自闭症潜在的遗传风险和神经生物学层面的疾病机制，将有希望为ASD治疗提供新的思路。
胎儿皮质发育改变神经病理学研究发现ASD患者存在许多皮层异常的状况，可能是由异常的皮层发育引起的，包括神经元体积减小、神经元数目增加、细胞异位、锥体神经元定向错误、分层不规则、白质束减少和树突异常。少数小型研究一致报告了ASD患者皮层微型柱（皮层环路的基本处理单元）出现了变窄、变密集的现象。
最近的一个小规模研究发现，大量ASD病例的皮质细胞缺少特定的层状标记物，但目前这种异常所对应的神经发育过程尚不清楚。此外，在对ASD患者研究中最一致的发现之一是，ASD患者出生时脑体积较小，并在儿童期经历一个过度生长的过程，但其解剖学或细胞基础仍未明确。
突触功能障碍从分子生物学层面，多项无偏见和靶向测序研究表明，编码突触相关蛋白的基因发生突变可能与ASD有关，如兴奋性和抑制性突触细胞黏附分子（如neurexins和neuroligins）、兴奋性突触支架蛋白(如SH3和多种SHANK蛋白)、兴奋性谷氨酸能受体GRIN2B和抑制性γ-氨基丁酸能受体GABAR的亚基等。
神经病理学研究也为突触功能障碍提供了启发性的证据：树突棘密度增加，抑制性功能异常（如皮层和海马中的GABARs减少），谷氨酸脱羧酶（GAD1和GAD2）在皮层和小脑中转录水平异常以及尸检大脑的中间神经元标志物（如小清蛋白PVALB和生长激素抑制素SST）的下调。
人类出生后的早期，大脑通过修剪和凋亡来塑造神经元的突起，主要开始于第一年末。
尸检研究报告称，ASD患者出生后树突棘修剪减少，导致树突棘数量增加。树突棘的密度与雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）的过度激活及神经元自噬的减少相关。一个mTOR过度激活的自闭症小鼠模型会出现出生后树突棘修剪减少和自闭症样的社会缺陷，这些症状可以通过mTOR抑制剂雷帕霉素来纠正。
mTOR信号通路与许多遗传定义的自闭症综合征有关，如PTEN相关的ASD（即考登综合征），这是一种与巨头畸形和大脑生长轨迹改变相关的疾病。Kwon和Luikart证明PTEN的失活导致小鼠的社交互动减少以及对感官刺激的过度反应。Pten突变体小鼠也会出现神经元肥大和大头症的症状。
而由于ASD患者皮质中谷氨酸能和GABA能突触的功能都发生缺陷，因此研究人员猜想兴奋性/抑制性神经元平衡的改变可能与ASD有关。与此猜想相一致的是，突触传递或突触可塑性超出正常范围的小鼠模型也表现出社交功能障碍（活动依赖性的突触强度改变通常与学习和记忆功能相关）。而利用光遗传学刺激的方法来直接增加大脑内侧前额叶皮层的E/I比率，可以导致小鼠的社会互动受损。
Selimbeyoglu等使用CNTNAP2基因缺陷的自闭症小鼠模型，运用光遗传学的手段降低内侧前额叶皮层的E/I比例，发现这种实时的、可逆的光遗传学调控可以迅速地挽救CNTNAP2基因缺陷成年小鼠的社会行为缺陷。
神经环路的改变人类的神经影像学和神经病理学研究表明，ASD患者在静息状态下的神经网络活动和皮质内及皮质-纹状体回路中宏观回路连接都发生了改变。除了额叶回路，小脑功能也与社会行为有关。
特异性敲除小脑浦肯野细胞中的Tsc1，就足以引发小鼠自闭症样的核心行为，这为小脑功能障碍可导致小鼠ASD样社会缺陷提供了实验证据。事实上,小脑环路发育损伤可能会增加36倍的ASD风险，而成年时期的损伤则不会导致社交功能障碍，表明小脑可能不是社会行为的直接的神经关联，但如果在发育早期发生小脑损伤，可能导致许多小脑相关目标的长期缺陷，引起在ASD患者身上观察到的核心行为缺陷。
因此，对发育回路形成的全面理解对于发现社会行为的神经关联至关重要。
总结自闭症谱系障碍不是一种单一的疾病，而是由许多不同的病理生理机制导致的类似行为表现，包括社交障碍、语言障碍和重复刻板的行为模式。自闭症是一种先天性的神经发育疾病，一般在2~3岁即可被诊断出来，并伴随患者终身。目前的治疗手段（包括行为干预治疗和药物治疗）只能缓解ASD患者的临床表现及并发症（如失眠等），但却不能治愈自闭症。
分子遗传学和神经生物学的研究发现为理解分子途径、细胞异常、环路功能障碍与自闭症的关系提供了坚实的因果基础，有望为自闭症的治疗提供新的思路和药物靶点。然而，目前我们对自闭症的了解还只是冰山一角，有效治疗甚至治愈自闭症依然任重而道远！