为啥法国如此在意自己研制的新冠疫苗？这得从巴斯德和狂犬病疫苗说起。2020年新冠病毒全球大流行，一场史无前例的疫苗研发竞赛开始了。时至今日，中、俄、美、英等国研发的疫苗供应全球，而当今年1月下旬，法国著名的巴斯德研究所宣布停止研发新冠疫苗后，在联合国5个常任理事国里，只有法国尚未成功推出自己的疫苗。法国舆论的怒火一下子被点燃了：“耻辱：法国人视新冠疫苗项目失败是衰落的象征。
”法兰西24电视台用了这样一个过激的标题。为什么法国舆论反应如此强烈呢？纠其深层次的原因，法国一直认为自己是近代疫苗的诞生地——法国人巴斯德于1885年推出第一款用于人体接种的狂犬病疫苗，并推动了微生物学的形成与发展。
然而到现在，当依然拥有世界顶级科研机构——巴斯德研究所的法国不仅没能成为“领头羊”，还要使用其他国家的疫苗，对于喜欢强调“Fabriqué en France”（法国制造）的法国人来说的确感到“很失望”。今天我们就要来讲一讲当年巴斯德和狂犬病疫苗的故事。
狂犬病是一种历史非常悠久的传染病，和天花只会感染人类截然不同，可以感染绝大多数的哺乳动物，人类只是其中极小的部分。虽然传染性远不如天花病毒，其造成的危害却丝毫不比天花差，因为感染者一旦发病，病死率几乎为百分之百，而狂犬病在没有疫苗之前，感染率和发病率都是非常高的。然而当一百多年前一位叫做巴斯德的大神出现，不但彻底改变了狂犬病的历史，也为现代疫苗的发展做出了划时代的改变。
巴斯德何以成为大神？华山感染.复旦大学附属华山医院感染科信息发布微生物之父路易斯·巴斯德（1822-1895）在1881年伦敦举行的一次国际性医学会议的发言中首先创造性地运用了“疫苗接种”一词，以表彰詹纳与牛痘的开创性工作。巴斯德说这句话的时候距离詹纳为小菲普斯接种牛痘已经过去了80多年。这段话看似表扬的是詹纳，但却无不透露着当时已经年近花甲的巴斯德的自豪和在当时无可比拟的科学地位。
巴斯德1822年生于法国多勒，是微生物研究的开拓者，后来成为科学史上最具影响力的思想家之一。尽管他因为针对狂犬病开发出了首个实验室减毒人类疫苗而广为人知，但这项重大发现只是巴斯德跨越众多科学领域的长期高效科学生涯中的一个闪光点。
巴斯德证明加热灭菌，化学灭菌或空气和水的过滤可以将有机物无限期地保持在无菌条件下而没有任何微生物生长。巴斯德在55岁以前已经声名大噪，但还不是在传染病和疫苗方面，而是在工业化学以及微生物学领域中作出了里程碑式工作，例如无人不知的巴氏消毒法。55岁后，巴斯德逐渐把兴趣和主要精力转移到了疫苗和传染病。
禽霍乱疫苗，机会只倾向于有准备的人。巴斯德在一生中共成功研发了四种针对不同疾病的疫苗。而他疫苗工作的基础同詹纳相似，是基于以下观察结果：有些传染病，例如麻疹和天花，一旦感染后可以获得保护力，不会再次罹患相同的疾病。在詹纳工作的基础上，巴斯德成为第一个使用实验室技术来减弱病原体毒力，并使其诱导非致命性免疫感染的方法，来扩展这一概念的人。
巴斯德通过疫苗征服的第一个疾病是一种在鸡舍中流行的禽类呼吸道疾病——禽霍乱，这种疾病可以引起禽类的大量死亡，对当时的养殖业来讲危害巨大。引起这种疾病的原因是一种细菌，虽然并不是由巴斯德首先分离到的，最终细菌的名字却是用了巴斯德的名字，现在这种细菌被称为——多杀巴斯德菌。这种细菌当时已经可以在实验室环境中生长，并且培养得到的细菌再去接种动物，依旧能够杀死鸡和兔子。
然而当1879年的某一天，巴斯德和其助手休假回到实验室时，却发现拿培养了一个月（远远超过了常规的培养时间）的细菌接种鸡时，鸡不死了——细菌失去了毒性。神奇的是，如果当已经接种过这种过期培养物的鸡再次接种高毒力的新鲜培养物依旧能够存活，但如果之前没有接种过这种过期培养的细菌的鸡却不能够直接抵抗新鲜培养物的接种，全部死亡了。
怎么来解释这种现象呢？巴斯德敏感地认识到一定是这种细菌在实验室的过长时间的培养中失去了毒性，而接种的动物被这种失去毒力的细菌给免疫了。禽霍乱的疫苗就这样歪打正着地诞生了。人类历史上第一种减毒活疫苗也就这样意外被发明了出来。然而，巴斯德并不认为这个发现只是偶然现象，他曾经说过的一句格言或许最好的诠释了这种巧合：在观察领域，“机会只倾向于有准备的人”。
炭疽疫苗，温度改变了细菌的毒力。在禽霍乱小试牛刀后，巴斯德瞄准了另一种具有更大经济影响力的传染病：炭疽。当时，炭疽在欧洲每年要杀死数千只牲口，尤其是绵羊。德国医生罗伯特·科赫（Koch）于1876年首次分离出了炭疽的致病细菌，而巴斯德扩展了科赫的工作。
巴斯德着重研究了炭疽在动物中传播的途径，发现死于炭疽的动物尸体被埋葬后，该区域的泥土会将炭疽的种子（孢子）带回地表，孢子随后可感染在相同田地中放牧的动物。在这个发现的基础上，巴斯德的下一步是开发炭疽疫苗。有些人建议巴斯德使用灭活疫苗，因为他的竞争对手图卢兹兽医学院的教授图森已经报道说，使用热灭活的细菌制剂成功保护了四只狗免受炭疽的侵害。然而巴斯德却根据他对禽霍乱的经验，坚持使用减毒活疫苗的方法。
当时大家都知道，虽然炭疽可以杀死各种牲畜，但鸡对炭疽却具有抵抗力，据巴斯德推测，这是由于它们相对较高的体温引起的。他推测高温可能会减弱炭疽的致病性，于是通过将培养物在较高的温度下进行培养（42–43°C下保持8天）来制备疫苗。这一次他又成功了。巴斯德在给绵羊接种炭疽减毒疫苗1881年他先后两次在公开实验中展示炭疽疫苗的保护作用，而这为他带来了更大的公众知名度和说服力。
到1894年，欧洲已有数百万只羊接种了巴斯德的减毒疫苗，炭疽死亡率不到1％。
另一个巴斯德研发的疫苗也是针对动物的疾病——猪丹毒，运用的方法也是减毒疫苗的套路。然而对于他科学生涯中最显示其天才和魄力的发现——狂犬病疫苗，巴斯德采取了一种并不完全相同的思路和方法。
开创性之一：利用动物的神经系统传代减毒。在19世纪，狂犬病在欧洲广泛分布流行，主要感染的动物包括狗、狐狸和狼。自从最早对狂犬病进行描述以来，人类就知道有很大一部分被狂犬病咬伤的人会在神经系统症状发作后的5天内死亡。
巴斯德关于狂犬病疫苗的工作基于其他法国科学家对狂犬病深入研究的基础上。在巴斯德之前，已经有科学家发现，狂犬病在兔子中可以连续传播（潜伏期大约需要18天），而如果将狂犬病患者的唾液接种到兔子皮下，潜伏期可以明显缩短为4天左右。1881年，巴斯德报告，他和他的团队通过接种中枢神经系统组织和脊髓液成功地在兔中成功感染狂犬病，这一发现表明：病原不仅存在于唾液中，而且还存在于神经系统组织中。
巴斯德在实验室观察放在瓶中干燥的兔子脊髓。遵循他对禽霍乱和炭疽病减毒疫苗研究路线，巴斯德于1884年加快了他的狂犬病研究工作。虽然由于当时的条件限制，并没有分离到狂犬病的病原体（现在我们知道狂犬病是有一种比细菌小得多的病原体——病毒所造成的）。但他却在日复一日的实验中发现，狂犬病在猴子中的连续传播会减弱这种生物体的致病性（表现为潜伏期变长）。
相反，如果在兔子中的连续传代则会产生毒力更强的狂犬病形式（表现为潜伏期缩短）。到1885年，他的狂犬病疫苗已经初露端倪。
巴斯德在研制狂犬病疫苗时使用了大量兔子。通过在兔子脑内接种进行不断地传代，巴斯德得到了一种高毒力的狂犬病病毒。并将潜伏期时间缩短并“固定”到7天。巴斯德发现兔子的脊髓中都含有病毒，如果将兔子脊髓悬浮在干燥空气中，病毒的毒力会逐渐变得越来越弱。在干燥15天后，组织的毒力已完全消除。
巴斯德在解剖台上解剖获取兔子的脑部组织。在实验中巴斯德发现，如果狗反复接种这种经过15天的悬浮干燥物，那么如果随后即使在通过脑内途径接种狂犬病病毒，狗也可以不再发病。巴斯德推测这可能是由于狗在之前的接种后已经产生了具有保护作用的免疫反应。巴斯德先后使用了50条狗进行这些实验，这即使按照目前的标准，也是大规模的研究。
开创性之二：暴露后预防。巴斯德认识到，由于狂犬病的暴露（多数是被狗咬）是无法预料的，并且临床生物学原因还没有搞清楚。因此，如果免疫接种能在发生咬伤后再给予，并且比疾病的临床潜伏期更快地诱导保护作用，那么疫苗的效益无疑是最高的。也就是说，巴斯德想要人在被狗咬伤后再接种疫苗，而不是暴露前，这一观点是极为大胆的。这种疫苗和病毒比谁更快发生作用的方法无疑是突破性的，也会被很多人质疑。
巴斯德第一次将新型“治疗”疫苗应用于人类狂犬病的真正机会发生在1885年，患者是9岁的约瑟夫·迈斯特，他被一只疯狗多处咬伤，但尚未出现狂犬病的症状。由于巴斯德并不是医生，他安排男孩接受两名医生的检查，医生们都认为该孩子极有可能死于狂犬病，并建议使用巴斯德的实验性疫苗。
巴斯德不是一名医生，对于人的接种必须请医生完成。第一次接种时，迈斯特已经被狗咬伤有大约60小时。男孩在右上腹皮肤内接种了来自受狂犬病感染兔子15天的干燥脊髓悬液，也就是该方案中减毒最多的一种。在接下来的10天中，他又接受了12次接种，每次接种都包括干燥天数逐渐减少的减毒疫苗，因此更具毒性。最后一剂的脊髓制剂仅干燥1天。接种完成后，迈斯特在巴黎待了三周后，并没有发病，安全回到家中。
从科学严格的角度来看，鉴于狂犬病从动物到人类的传播速度不一，并且依赖于许多流行病学和生物学因素，因此很难评估针对天然狂犬病感染的疫苗功效。但很明显的一点是，这名男孩在逐渐接种了更具毒性的狂犬病疫苗后，并没有出现任何临床症状，幸存到成年，后来在巴斯德研究所担任保安。
尽管迈斯特接种在现在看来是一项里程碑性质的事件，但当时并不足以使全世界认可巴斯德的人用狂犬病疫苗。而1885年下半年，另一位只有15岁的牧羊人让·巴蒂斯特·朱佩勒（Jean-Baptiste Jupille）在被一只疯狗咬伤后，被送往巴斯德那里，并且治疗成功却使得巴斯德名声大噪，赢得了全世界的关注。
两者不同的结果很大程度上是由于朱佩勒的故事更加吸引人。这个年轻的牧羊人来自贫困的家庭，并在试图营救一群年幼的孩子时遭到了动物的袭击。朱佩勒和迈斯特一样，后来也将在巴斯德研究所担任保安。朱佩勒担任巴斯德研究所保安时与研究所外自己的雕像合影，雕像再现了当年其为营救孩子与疯狗搏斗的故事。
肯定与质疑：后世对狂犬病疫苗的评价。朱佩勒事件后，巴斯德很快就成了当时的红人，来自世界各地被疯狗咬伤的患者都被送往巴黎。到1886年底，已有2,000多人接受了巴斯德的狂犬病疫苗接种方案，仅报告了罕见的失败。
当然，由于接种的部分疫苗是减毒不完全的，批评和质疑者也不会少。批评者们认为巴斯德没有经过充分检验，就草率采取了具有潜在危险性的治疗方式。由于被狗咬伤后并不一定就会导致狂犬病发作，因此如果在接种疫苗后没有出现狂犬病发病，巴斯德的批评者可能会说不发病是因为疾病流行病学的变数，而不是疫苗诱导的保护。如果在接种疫苗后仍出现狂犬病，他们却会声称巴斯德疫苗接种失败，或更严重的指责是疫苗导致了狂犬病。
这样的逻辑放大了疫苗的个别不成功而缩小了疫苗的积极作用。这种逻辑将在近一个世纪后的反疫苗运动中再次显现，反疫苗运动涉及针对特定儿童疾病的疫苗接种，我们也将在后续的文章中和大家进行介绍。
但总的来说，巴斯德疫苗似乎可以带来获益，为绝大多数人所接受。在1898年巴斯德研究所的年度报告中，报告了20166名接受治疗的患者，其中96例死亡，死亡率为0.5％，而未接种疫苗的死亡率至少为16％。
位于法国巴黎的巴斯德研究所大楼外观。狂犬病疫苗的成功以及法兰西科学院的支持为巴斯德创建研究所提供了动力。通过公共和私人资金的结合，该研究所以其在微生物学，公共卫生和教育方面的科学研究的三方使命成为了现实。巴斯德研究所于1888年11月14日在法兰西共和国总统在场的情况下揭幕。
巴斯德已经成为法国的一个符号和骄傲。巴斯德发现狂犬病疫苗的故事到这里告一段落，但巴斯德对于后世的影响却是极其深远的。如果记录人类的医学史和科学史中缺少了巴斯德这一片段都是不可接受的，因为这是一座丰碑。
对于疫苗来说，巴斯德首先认识并运用了减毒的概念，开发出了减毒活疫苗。其中开发的前三款疫苗为畜牧业、养殖业作出了划时代的贡献。而狂犬病疫苗，他在并不清楚病原体的情况下，天才般地运用动物实验，将狂犬病病毒减毒，并在动物实验的基础上，在被疯狗咬伤患者上进行接种和观察，最终取得了成功。
巴斯德的狂犬疫苗是最早利用动物的神经系统进行传代的疫苗，这在当时绝对是突破性的。虽然现在巴斯德狂犬病疫苗已经被更为安全和成熟的细胞培养灭活疫苗所取代，但对于暴露后预防性接种的理念来说，狂犬病暴露后预防的做法被沿用至今。也请大家牢牢记住，一旦被狗咬伤，暴露后接种越早越好，但即使超过48小时接种仍有效。
说到这里，我们再把视线拉回到今天，也许就不难理解为什么法国人是多么期待早日用上自己研发生产的新冠病毒疫苗了。当然不少法国人也认为（笔者也是这么认为的）法国有悠久的医学传统和优势，没能及时研发出新冠疫苗，与运气不好有一定关系。“法国在医药科学与疫苗开发上依然保持着领先地位，竞赛仍未结束”。
位于巴斯德研究所正门口的巴斯德大理石头像。全球制药巨头、法国药企赛诺菲集团下的疫苗部门赛诺菲巴斯德于今年2月22日宣布，其与葛兰素史克合作研发的新冠重组蛋白疫苗启动新的临床试验，如果结果理想，将在下半年提交监管部门审批，疫苗有望2021第四季度上市。除此之外，赛诺菲还与Translate Bio合作开发了一种针对新冠的mRNA疫苗，也在今年3月两家公司宣布他们正在开始使用这项技术进行临床试验。