2021年颜宁团队在结构领域取得重大进展

作者: 颜宁团队

来源: iNature

发布日期: 2021-03-18

2021年颜宁团队在Science、PNAS等期刊上发表了5项研究成果,主要集中在电压门控钠(Nav)通道和己糖蛋白的结构研究,这些研究为理解相关疾病的致病机制和开发治疗性干预措施提供了重要见解。

2021年颜宁团队在Science、PNAS等期刊上发表了5项研究成果,在电压门控钠(Nav)通道、己糖蛋白等结构取得了重要进展。截至2021年3月16日,颜宁团队在Science、PNAS等发表5项研究成果,在电压门控钠(Nav)通道,己糖蛋白等结构取得了重要进展。

在人类电压门控钠(Nav)通道的9个亚型中,脑和心脏亚型Nav1.1和Nav1.5各自携带400多个错义突变,分别与癫痫和心脏病有关。高分辨率结构对于疾病变体的结构-功能关系解剖是必需的。

普林斯顿大学颜宁及清华大学潘孝敬共同通讯在PNAS在线发表题为“Comparative structural analysis of human Nav1.1 and Nav1.5 reveals mutational hotspots for sodium channelopathies”的研究论文,该研究报告了分辨率为3.3Å的全长人Nav1.1-β4复合体的cryo-EM结构以及随附论文中的Nav1.5-E1784K变体。

分别解决了Nav1.1和Nav1.5中多达341和261种与疾病相关的错义突变。比较结构分析显示了Nav1.1和Nav1.5共有的几类疾病突变。该研究对这些突变的系统结构描述提供了对其致病机制的重要见解,这将有助于开发针对各种钠通道病的精确治疗性干预措施。

Nav1.5是心脏中主要的电压门控Na+(Nav)通道。

Nav1.5突变与各种心脏疾病有关,例如3型长QT综合征(LQT3)和Brugada综合征(BrS)。E1784K是在LQT3和BrS患者中均发现的常见突变。

普林斯顿大学颜宁及清华大学潘孝敬共同通讯在PNAS在线发表题为“Structure of human Nav1.5 reveals the fast inactivation-related segments as a mutational hotspot for the long QT syndrome”的研究论文,该研究介绍了人类Nav1.5-E1784K变体的cryo-EM结构,其总分辨率为3.3Å。

其结构几乎与结合奎尼丁的野生型人Nav1.5的结构相同。该研究揭示了I类抗心律不齐药物作用机理的分子基础。

2021年1月14日,普林斯顿大学颜宁及清华大学闫创业共同通讯在Science在线发表题为“A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols”的研究论文,该研究介绍了在25HC存在下对人Scap和Insig-2复合物的冷冻EM分析,以平均分辨率为3.7Å确定了跨膜(TM)域。

2021年1月5日,清华大学药学院尹航团队与原清华大学生命科学学院、医学院、现普林斯顿大学分子生物学系颜宁团队合作,共同通讯在PNAS在线发表题为“Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents”的研究论文,该研究通过抑制恶性疟原虫中唯一的己糖转运蛋白-恶性疟原虫己糖转运蛋白1(PfHT1),开发了一种“选择性饥饿”策略,提供了一种对抗多种药物疟原虫的方法。

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