2021年颜宁团队在Science、PNAS等期刊上发表了5项研究成果,在电压门控钠(Nav)通道、己糖蛋白等结构取得了重要进展。截至2021年3月16日,颜宁团队在Science、PNAS等发表5项研究成果,在电压门控钠(Nav)通道,己糖蛋白等结构取得了重要进展。
在人类电压门控钠(Nav)通道的9个亚型中,脑和心脏亚型Nav1.1和Nav1.5各自携带400多个错义突变,分别与癫痫和心脏病有关。高分辨率结构对于疾病变体的结构-功能关系解剖是必需的。
普林斯顿大学颜宁及清华大学潘孝敬共同通讯在PNAS在线发表题为“Comparative structural analysis of human Nav1.1 and Nav1.5 reveals mutational hotspots for sodium channelopathies”的研究论文,该研究报告了分辨率为3.3Å的全长人Nav1.1-β4复合体的cryo-EM结构以及随附论文中的Nav1.5-E1784K变体。
分别解决了Nav1.1和Nav1.5中多达341和261种与疾病相关的错义突变。比较结构分析显示了Nav1.1和Nav1.5共有的几类疾病突变。该研究对这些突变的系统结构描述提供了对其致病机制的重要见解,这将有助于开发针对各种钠通道病的精确治疗性干预措施。
Nav1.5是心脏中主要的电压门控Na+(Nav)通道。
Nav1.5突变与各种心脏疾病有关,例如3型长QT综合征(LQT3)和Brugada综合征(BrS)。E1784K是在LQT3和BrS患者中均发现的常见突变。
普林斯顿大学颜宁及清华大学潘孝敬共同通讯在PNAS在线发表题为“Structure of human Nav1.5 reveals the fast inactivation-related segments as a mutational hotspot for the long QT syndrome”的研究论文,该研究介绍了人类Nav1.5-E1784K变体的cryo-EM结构,其总分辨率为3.3Å。
其结构几乎与结合奎尼丁的野生型人Nav1.5的结构相同。该研究揭示了I类抗心律不齐药物作用机理的分子基础。
2021年1月14日,普林斯顿大学颜宁及清华大学闫创业共同通讯在Science在线发表题为“A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols”的研究论文,该研究介绍了在25HC存在下对人Scap和Insig-2复合物的冷冻EM分析,以平均分辨率为3.7Å确定了跨膜(TM)域。
2021年1月5日,清华大学药学院尹航团队与原清华大学生命科学学院、医学院、现普林斯顿大学分子生物学系颜宁团队合作,共同通讯在PNAS在线发表题为“Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents”的研究论文,该研究通过抑制恶性疟原虫中唯一的己糖转运蛋白-恶性疟原虫己糖转运蛋白1(PfHT1),开发了一种“选择性饥饿”策略,提供了一种对抗多种药物疟原虫的方法。