p53基因是人体内最重要的抑癌基因之一，扮演着人体基因组守护者的角色。p53缺失会使得表达致癌基因的细胞无限增殖，从而直接导致癌症发生；p53缺失还会导致存活的子代细胞中基因突变负荷增加，间接地促进癌症的发生。编码 p53 的 TP53 基因也是人类癌症中最常出现突变的抑癌基因。因此，一般认为，TP53基因的突变常常与癌症的发生和患者的不良预后相关。
关于 TP53 基因的研究一直是肿瘤治疗领域的热点，科学家们也一直在苦苦探寻靶向 TP53 的肿瘤治疗药物，但是至今还没有针对突变型 p53 的药物被批准用于治疗含有这些突变的肿瘤患者。
2021 年 3 月 1 日，来自美国的Bert Vogelstein, Sandra B. Gabelli 和 Shibin Zhou团队研制出了一种靶向 TP53 突变基因的双特异性单链抗体（bispecific single-chain diabody，scDb）。这种双特异性抗体在体外和小鼠体内都能有效识别呈递新抗原的癌细胞，并激活 T 细胞，发挥抗肿瘤效应。
从理论上讲，这种双特异性抗体可以用来针对含有传统方法难以瞄准的突变的癌症。该成果以 Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation 为题发表在最新的 Science 上。
研究内容：TP53 中的突变最常以单核苷酸变体的形式出现在 DNA 结合域中。
来自突变的 TP53 等位基因的蛋白可以被蛋白酶体降解，被主要组织相容性复合体（MHC）加工和呈递，产生 T 细胞受体 (TCR) 可识别的新抗原（neoantigen）。研究人员开发了本研究中靶向TP53 突变和 CD3 的双特异性单链抗体（scDb）。
研究人员首先确证了 p53R175H 在三种人肿瘤细胞系（KMS26, TYK-nu, KLE）中表达，并以 p53R175H/HLA-A*02:01 复合物的形式被呈递到细胞表面。通过噬菌体文库技术筛选得到了两个特异性靶向 p53R175H/HLA-A*02:01 复合物的抗体克隆，分别命名为 H2-scDb 和 H20-scDb。
这两个克隆可以特异性地与 p53R175H/HLA-A*02:01 复合物结合，并激活 T 细胞，然而对 p53WT/HLA-A*02:01 复合物并没有类似作用。
研究意义：研究团队已经证明，他们研发的这一双特异性单链抗体 H2-scDb 可以特异性识别和激活 T 细胞，发挥抗肿瘤做用，且不会诱导产生交叉反应，具有良好的安全性。虽然目前只是在动物模型上获得了验证，但是为后续的肿瘤治疗提供了很多的思路和选择，如与免疫检查点抑制剂的联合应用；TCR-T 细胞疗法的开发；「共同新抗原」为基础的通用疫苗研发等。