2020年，尽管全世界都笼罩在新冠大流行的阴影中，但在这一年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了53种新药上市，是21世纪这20年以来第二高数量（仅次于2018年的59个）。但实际上，新药研发是一场巨大的冒险，53个成功上市的新药，背后是成千上万个失败。
近日，FiercePharma总结了2020年全球十大临床试验失败案例，包括HIV疫苗、自闭症、新冠肺炎、癌症、阿尔兹海默症等领域。其中制药巨头罗氏公司有三项进入榜单，分别是自闭症、阿尔兹海默症、三阴性乳腺癌项目，这也说明了罗氏愿意投入巨额资金开发这些高风险项目。
这些临床试验的失败既对药企产生了重大影响，同样也影响了这些疾病患者。对于那些制药巨头，这些失败并不致命，但浪费的投资和错失的商业机会仍会造成不小损失，而对于那些小公司，甚至可能带来致命打击。
本文将依次介绍这十大临床失败项目。
1、最接近成功的艾滋病疫苗惨遭失败。艾滋病（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。
一旦不幸感染了HIV，人体免疫系统将遭受严重破坏，进而引发各种临床症状。据WHO统计，目前全世界有超过3800万艾滋病患者，且仍在逐年增长。2016年，美国国家卫生研究院（NIH）牵头开展了代号为HVTN 702的大规模艾滋病疫苗临床试验，试验地点选择在了世界上艾滋病最为泛滥的国家之一的南非。该试验在南非全国随机选择了14个登记地点，招募了5407名18-35岁健康男女。
研究人员将其随机将其中一半参与者注射了该艾滋病疫苗，另一半注射安慰剂。该疫苗是由2009年在泰国完成临床试验的RV144改进而来，由赛诺菲和GSK联合研发，一度被认为是最有希望的艾滋病疫苗。然而，2020年2月，试验数据显示，接种疫苗组有129例感染，安慰剂组有123例感染，这意味着这个曾被全世界寄予厚望的疫苗，根本行不通，1.04亿美元的投资也宣告打水漂了。
虽然该艾滋病疫苗惨遭失败，但艾滋病疫苗的研发并没有因此停下脚步，强生公司的名为Imbokodo的艾滋病疫苗，目前正在撒哈拉以南的非洲招募志愿者进行临床试验，计划于2021年公布初步结果。该疫苗也被称为“马赛克疫苗”，通过结合多种HIV病毒株片段，试图刺激广泛的免疫反应。
辉瑞/BioNTech和Moderna公司的新冠mRNA疫苗的成功，让全世界看到了mRNA疫苗的巨大潜力，今年年初，Moderna公司宣布，其开发的一种基于mRNA的实验性HIV疫苗被证明可以触发猴子中针对HIV样病毒的中和抗体的产生，这项基于mRNA技术的疫苗为艾滋病疫苗研究带来了新的希望。
2、自闭症药物被放弃。
自闭症（Autism Spectrum Disorder，ASD），是一类以严重孤独、缺乏情感反应、语言发育障碍、刻板重复动作等反应为特征的发育障碍疾病。患有自闭症的孩子在外表上与常人一般无二，却仿佛隔了一堵无形的墙使人无法触及他们的内心。据美国疾控中心2018年统计数据，自闭症在儿童中的发病率高达1/59。
但令人遗憾的是，目前对自闭症的病因仍不十分清楚，既与遗传基因相关，也涉及多种环境因素，因此，目前没有有效的治疗药物和手段。此前诺华等公司的自闭症研究均已失败告终。Balovaptan曾被罗氏公司寄予厚望，该药物是血管加压素1a受体的拮抗剂，显示出可以改善自闭症患者社交沟通功能的潜力，并于2018年获得美国FDA的突破性疗法认定。
然而，罗氏公司在2020年第一季度表示，由于一项中期分析表明该药物几乎没有显示有效性，罗氏公司决定放弃该药物的3期临床试验。不过，罗氏公司虽然放弃了Balovaptan，但并未放弃对自闭症的研究，如今，罗氏的注意力转移到了G7816，这是一种GABAAα5受体的小分子，高度选择性的正变构调节剂。
3、杜氏肌营养不良疗法失败。
杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy），简称DMD，是一种X染色体隐性遗传疾病，因此主要在男孩中发病。据统计，全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者一般在3-5岁开始发病，最早表现出进行性腿部肌无力，导致不便行走。12岁时失去行走能力，20岁-30岁因呼吸衰竭而死亡。
自2011年以来，Catabasis公司一直在进行这项名为Edasalonexent的杜氏肌营养不良药物研发，然而，2020年7月，Catabasis公司公布了Edasalonexent的二期临床试验第一阶段的数据。令人遗憾的是，经过十二个月的临床试验没有证明该药物有明显的临床治疗效果。再次之前已有多家研发杜氏肌营养不良症的公司宣告失败。
但是也不全是坏消息，辉瑞公司的PF-06939926，Sarepta/Roche公司的SRP-9001和Solid公司的SGT-001都已获取来自人体试验的初步数据，将开展进一步临床试验。此外，礼来公司，Astellas公司等也将开展自闭症疗法的临床试验。
4、NASH三期临床失败，研发公司被迫裁员40%。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的炎症亚型，伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤和炎症的证据，伴或不伴肝纤维化。随着时间的推移，NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。随着非酒精性脂肪性肝炎的越来越多，近年来，生物制药公司如雨后春笋般涌入了该领域。
2020年7月，法国的Genfit公司的Elafibranor在3期临床试验中全面失败，Genfit公司不得不裁员40%以节省资金，这也说明了临床试验失败对一家新药研发公司的严重后果。
5、阿斯利康希望破灭。
2013年，制药巨头阿斯利康收购了总部位于美国的Omthera公司，从而将鱼油衍生药物Epanova纳入生产线，以建立心血管药物渠道，希望借此跟上Amarin公司的重磅药物Vascepa的脚步。之前预测Epanova的峰值销售额在10亿美元至20亿美元之间，这对于巩固阿斯利康的心血管、肾脏和新陈代谢系列产品大有帮助。
然而，Epanova作为他汀类药物的添加物，以降低混合型血脂异常患者的心血管疾病风险的3期临床试验失败了。而Amarin公司的Vascepa日子也不好过，美国联邦地方法院宣布Vascepa的5项专利无效，给仿制药研发扫清障碍。
6、有特朗普的鼓吹也没用。2020年，新冠领域研究出现了许多失败，其中羟氯喹绝对是最不能忽视的一个，羟氯喹之所以能够脱颖而出，是因为当时的美国总统特朗普的大力推广。
在新冠大流行初期，基于体外细胞试验数据表明氯喹和羟氯喹可以抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）。在没有有效临床试验数据的情况下，特朗普鼓吹氯喹和羟氯喹是“游戏规则的改变者”，能够预防和治疗新冠肺炎，导致人们需求激增。根据初步试验数据，羟氯喹于2020年6月份获得了紧急使用授权（EUA），使其可以在医院中用于治疗新冠肺炎。
然而，后续大规模临床试验表明，氯喹或羟氯喹不但对新冠无效，还可能增加住院新冠肺炎患者病死率，并增加室性心律失常发生率。
7、20亿美元成幻影。胃食管反流病（GERD），影响了西方国家约五分之一的人口，患者会持续受到烧心和反流等症状困扰，且有40%的患者无法从现有药物中获得疗效，因此这是一个巨大的市场。
IronWood公司曾一度声称其治疗胃食管反流病（GERD）候选产品IW-3718有潜力成为年销售额20亿美元的产品，而这一切都随着2020年9月份的3期临床失败而化为泡影。IronWood公司开发的IW-3718是一种胆汁酸螯合剂，作为质子泵抑制剂（PPIs）的辅助治疗。由于3期临床失败，IronWood公司裁员三分之一已节省资金。
不过好在该公司与Abbvie联合开发的治疗肠易激综合症的药物Linzess（利那洛肽）获批上市了，能够带来不错的现金流。
8、新冠疫苗几家愁。新冠疫苗的成功，让BioNTech和Moderna公司一飞冲天，但是新冠疫苗研发领域可以说是几家欢喜几家愁。
赛诺菲和GSK联合研发的新冠疫苗，在1/2期临床试验中显示，对18-49岁成年人效果较好，但对50岁以上老年人保护性不佳，其中一个原因是产生的保护性抗体浓度不足。随着BioNTech和Moderna公司的mRNA新冠疫苗的逐渐接种，错过了最佳时机赛诺菲和GSK，时间不多了，这也提醒了我们，疫苗研发是个高风险的行业。
9、阿尔兹海默症路在何方。
阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着社会进步，人类平均寿命增长，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.52亿。
令人遗憾的是，阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制。目前主流观点认为，病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡。近年来，各大制药巨头投入巨额资金研发阿尔兹海默症药物，但鲜有成功，尤其是靶向β-淀粉样蛋白的临床试验纷纷折戟，因此靶向Tau淀粉样蛋白成为阿尔兹海默症新的研发重点。
然而，2020年9月，罗氏公司旗下的基因泰克与其合作伙伴AC Immune公司联合宣布，其在研的靶向Tau淀粉样蛋白的抗体药物Semorinemab在2期临床试验中错过主要终点及两个次要终点，该结果公布当天，AC Immune公司股价大跌42%。
而在2020年7月份，罗氏公司还与UCB达成一项1.2亿美元前期交易（总价值高达20亿美元），合作开发另一种靶向Tau淀粉样蛋白的抗体药物UCB0107，该药物旨在阻断或减少Tau蛋白积累。随着靶向Tau淀粉样蛋白的抗体药物Semorinemab的失败，靶向Tau淀粉样蛋白可能会像靶向β-淀粉样蛋白一样令人失望，整个领域数十亿美金的投入可能同样血本无归。
10、三阴性乳腺癌的首个免疫疗法失败。
2019年3月，FDA正式批准了罗氏公司的PD-L1单抗Tecentriq（阿特珠单抗），用于PD-L1阳性的无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的初始治疗。这是全球第一个获批用于乳腺癌的癌症免疫疗法。
然而，2020年9月，Tecentriq联合紫杉醇的一线治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的3期临床试验失败，与紫杉醇加安慰剂相比，紫杉醇加Tecentriq不能降低疾病进展或死亡的风险，并且免疫治疗组中存在生存期较差的趋势，FDA警告医生不要在临床中使用该组合。
这一失败也将阻碍Tecentriq的业绩增长，罗氏公司之前预计Tecentriq治疗三阴性乳腺癌将带来10亿美元的年销售额，而且，这一失败也给了其最大竞争对手默沙东的Keytruda新的机会。