在古希腊传说中,希腊联军对特洛伊城久攻不下,于是他们打造了一只巨大的木马,里面藏着伏兵,并佯装撤退,让特洛伊人将其当作战利品带回城内,伏兵就这样轻易地通过了城门,借此攻入了特洛伊。画家乔凡尼·多梅尼科·提埃波罗的《拖曳木马入城》描绘了特洛伊人牵引着巨大的木马进入特洛伊城的情景。联想一下,病毒可以轻易突破人体的各道防御屏障感染机体内部组织。如果把病毒改造一下,是不是能让治疗药物更有效地进入细胞呢?
现在,科学家模拟病毒进入人体和细胞的方式,设计了高效药物输送方法,用仿生学原理为药物递送提供了新思路。这样的“特洛伊木马”给疾病的治疗带来了希望。
生物大分子药物(如蛋白质或核酸药物)的分子量非常大,很难进入细胞里面发挥作用。传统方法是依赖物理手段(例如电穿孔)瞬时打开细胞膜令大分子药物进入。但是物理方法对细胞损伤较大,且难以应用于人体。寻找更为安全可靠的输送方法一直是科学家孜孜以求的目标。
令人惊奇是,病毒尺寸远远大于蛋白质,而病毒却可以轻而易举地进入细胞内,它是利用什么“秘密武器”呢?
科学家在研究HIV时,发现了病毒表面有一段氨基酸序列在入侵细胞时起着关键作用,于是他们把这段有用的序列克隆出来,发现只要连接上这段多肽序列,无论是生物大分子还是几百纳米大小的颗粒,都能畅通无阻地穿过细胞膜进入细胞内,于是科学家将这种神奇的多肽称为穿膜肽(Cell-penetrating peptides)。
穿膜肽的发现为药物输送提供了一把“瑞士军刀”,研究人员将它应用于克服体内各种阻碍药物输送的屏障。例如,血脑屏障是人体内保护脑部的一道最重要的防线,避免有害成分或微生物进入及损害我们的脑部。但另一方面,血脑屏障也将绝大多数治疗药物拒之于门外,使药物无法进入脑部组织发挥作用。如何克服血脑屏障让药物有效进入病灶组织,是脑部疾病治疗的关键问题。
于是有科学家利用这把“瑞士军刀”,将穿膜肽与蛋白质药物或纳米药物连接,帮助它们进入脑部。
除了蛋白质,病毒还能递送这些药物。基因治疗是二十一世纪以来处于研发前沿的医疗技术,它是通过将治疗基因导入人体的病变细胞里,起到修正、补偿缺陷等作用。但是基因药物本身无法进入细胞内发挥作用,必须依赖物理或化学手段的帮助来导入到细胞,因此研发高效安全的基因输送载体是实现基因治疗的决定因素。
病毒载体是目前基因治疗中临床应用常见的递药方法。例如,近年来基因治疗在遗传病领域最为重大的进展是新药Zolgensma的上市,它填补了1型脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗用药的空白。
除了应用于基因治疗,病毒还可以作为小分子药物的运输载体。把病毒内核里的核酸物质除去后,保留病毒衣壳结构,然后把小分子药物装载进病毒内核空腔里。利用某些病毒能够特异性结合特定细胞类型的能力,可用于定位靶向递药。
为了更好地满足临床治疗要求,研究者们还采用基因工程技术来改造病毒结构,通过将具有不同功能序列加入到病毒衣壳蛋白中,引入特定的功能结构域,作为连接药物的反应位点或靶向特定细胞的结合位点,从而制造出更为高效安全的药物靶向输送工具。
除了输送药物,病毒还能这样用于疾病预防或治疗。灭活病毒是疫苗的重要种类。通过化学等方法使病毒失去感染性和复制力,但保留能引起人体免疫应答活性,这是最成熟的疫苗开发技术,在流感疫苗应用已有较长的历史,我国刚批准上市的新冠疫苗也是采用灭活病毒技术。采用溶瘤病毒治疗癌症已在临床上显示独特优势。溶瘤病毒只能在肿瘤细胞中增殖,然后杀死并裂解肿瘤细胞,释放出来的病毒继续感染及杀伤其他肿瘤细胞。
在漫长的人类历史长河中,病毒一直扮演着文明破坏者的角色。天花病毒、流感病毒、艾滋病病毒、冠状病毒(SARS, MERS, Covid-19)等等,烈性病毒传染疾病的流行给人类社会带来了巨大的损失。但是,人类在与病毒的无数次交锋中,逐渐学会了控制病毒的肆虐,甚至驯服病毒成为治病救人的利器。
正如《病毒星球》(卡尔·齐默)一书中所说:“(病毒)原本就包含了两面性,一面是能给予生命的物质,另一面则代表致命的毒液。病毒在某种意义上的确是致命的,但它们也赋予了这个世界必不可少的创造力。创造和毁灭又一次完美地结合在一起。” 相信随着对病毒认识的进一步深入及生物技术的发展,人类对病毒的驯服与利用会有越来越多的方法,使其变害为利,造福文明社会。