肆虐全球的新冠疫情是对全人类共同的考验。疫情发生以来，科学家们一直致力于了解病毒入侵机理，研究破解之道。疫苗以及抗体作为预防和治疗新冠肺炎的重要手段，目前已经取得很大进展。除了这些手段之外，是否还有其他方法能有效遏制新冠病毒？
近期，西湖大学党波波团队、周强团队与复旦大学基础医学院陆路团队在Cell Research杂志上联合发表了题为“Engineered trimeric ACE2 binds viral spike protein and locks it in “Three-up” conformation to potently inhibit SARS-CoV-2 infection”的研究论文。
他们基于对新冠病毒受体ACE2的设计与改造，构建了多种ACE2三聚体蛋白，其中T-ACE2与新冠病毒刺突蛋白亲和力达到KD<1 pM，同时极大提高了病毒抑制活性。也就是说，这个联合研究团队制造了一个ACE2假体蛋白“迷惑”病毒，并且它对病毒的“吸引力”比ACE2本身要高1000倍以上。
基于这个思路，长期从事蛋白质设计改造的党波波博士想到了构建一个人工ACE2假体蛋白去结合病毒，从而达到拒绝病毒进入人体的目的。近期研究表明，新冠病毒刺突蛋白以三聚体形态存在，因此研究人员设想构建一个ACE2三聚体蛋白是不是有可能和刺突蛋白三聚体实现3对3或者至少2对2的结合？
随后，研究人员深入研究了冠状病毒刺突蛋白结构并做了一系列的设计改造尝试，他们得到了一个三聚体蛋白T-ACE2，此T-ACE2蛋白可以与新冠病毒刺突蛋白亲和力达到KD<1 pM，相比原来的ACE2单体，与刺突蛋白亲和力提高了超过1000倍。亲和力高了，病毒就会优先结合T-ACE2，从而失去结合细胞表面ACE2的能力，因此T-ACE2具有了非常强的病毒抑制活性。
T-ACE2和刺突蛋白亲和力的极大提高暗示T-ACE2有可能会诱导刺突蛋白构象的变化。为了进一步揭示T-ACE2与刺突蛋白结合的方式，研究团队解析了T-ACE2与新冠病毒刺突蛋白复合物的电镜结构。结构表明：T-ACE2确实可以诱导新冠刺突蛋白发生显著的结构变化，3个单体蛋白同时处于开放状态并同时结合3个ACE2。
随着疫情发展常态化、病毒变异的积累，已有的蛋白抑制剂（例如抗体）对于新冠病毒及其潜在突变株的作用面临考验。开发能够广谱抑制新冠病毒及其突变株的抑制剂，将成为应对新冠病毒变异及疫情常态化的有效手段。在ACE2三聚体蛋白设计改造过程中，为了最大程度保留改造后蛋白对于病毒及其突变株的广谱适用性，研究人员选择完全保留天然ACE2的序列（1-615），因为基于天然ACE2序列的改造可以适应多种突变病毒。
在本研究中，研究人员也证实T-ACE2对新冠病毒、8种不同天然新冠突变株、非典病毒以及两种新冠类似病毒均有很强的抑制活性，IC50值在0.1nM-3nM范围内。此外，此类基于受体ACE2设计改造的蛋白，也将很有可能用于抑制新发或者再现的其他新冠类似病毒。不过T-ACE2作为病毒抑制蛋白的临床应用前景尚待以后更深入的实验验证。