细胞窥探者:寻找最迷你“快递小哥”

作者: 黄宇翔

来源: 赛先生

发布日期: 2020-10-27

本文讲述了迈克尔·希茨的科学研究历程,特别是他与罗纳德·韦尔在细胞内物质运输机制上的探索,揭示了驱动蛋白(Kinesin)的发现过程,以及他们在生物化学领域的贡献。

美国迈克尔·希茨,现为德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部终身教授,此前为新加坡国立大学生物力学研究所所长。如果把一个神经元细胞想成中国地图的话,那么将物品从广州运到内蒙古的“快递小哥”是谁呢?迈克尔·希茨和罗纳德·韦尔试图在乌贼身上寻找答案,然而那一年,由于全球经历了严重的厄尔尼诺现象,美国西海岸的乌贼全溜了。

“直到今天,不断地迎接意料之外的实验结果的挑战依然令我感到兴奋,并且是推动我在科学事业上不断进取的最大动力。”——迈克尔·希茨

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1946年12月,刚刚从美国海军退役的大卫·希茨迎来了自己第一个孩子的降生,为他取名为迈克尔·希茨。退役后的大卫在内布拉斯加大学取得化学博士学位,并在陶氏化学公司的研发部门找到了一份工作,随后举家搬到陶氏公司的总部——位于美国密歇根州的米德兰。迈克尔在米德兰度过了他快乐的童年时光。这座只有四万人口的小城,有着浓郁的化学氛围。

1964年,高中毕业的迈克尔选择到离家140英里的阿尔比恩文理学院就读。在阿尔比恩文理学院,迈克尔打下了扎实的数理基础,并且对基础物理学和化学研究产生了浓厚的兴趣,但身为化学家的父亲大卫希望大儿子能打开视野。迈克尔在2012年拉斯克奖颁奖典礼的致辞中回忆道,“老爸尝试说服我能治病救人的研究比物理或者化学的基础理论更有价值。”

1967年,在参加了美国阿贡国家实验室暑期科研项目后,迈克尔正式将自己的志向定为成为一名生物化学家,并于1968年被加州理工学院研究生项目录取。在加州理工学院,迈克尔在生物物理化学家陈长谦的指导下用核磁共振影像方法对细胞膜的性质进行研究。然而,受于技术手段的局限,迈克尔在研究生期间仅仅能在相对剧烈的条件下检测到细胞膜的核磁共振信号,而无法对细胞膜更细微的结构进行观测。

1972年,迈克尔获得博士学位,前往加州大学圣迭戈分校的Jon Singer实验室做博后研究。在迈克尔来到Jon Singer实验室的70年代,人们关于细胞膜生物化学的知识还非常缺乏。迈克尔和导师Jon Singer针对“细胞膜双分子结构中内膜富含阴离子脂质”的这一事实提出了一个他们称之为“双层偶联”的假设:阴离子内膜会吸引一些阳离子药物,进而通过影响膜结构改变细胞的形状。

通过简洁的功能学和电镜实验,迈克尔作出了自己在学术界第一个重要的贡献,推动了“双层偶联”模型的发展。

1974年,迈克尔在康涅狄格大学建立了自己的独立实验室,继续自己博后期间在红细胞细胞膜方面的工作,试图探究细胞感受“双层偶联”的生物化学机制。红细胞细胞膜的膜蛋白扩散的速度比其他细胞类型细胞膜膜蛋白扩散速度要慢约100倍,而迈克尔和他的合作者发现,珠蛋白突变的小鼠的红细胞膜蛋白扩散速度与其他细胞的膜蛋白一样快。这一发现为迈克尔带来了他在《自然》杂志发表的第一篇论文,也让他在学术界开始小有名气。

1982年,迈克尔利用丽藻成功建立体外重组体系的消息,震动了他们实验室楼下的一位23岁的研究生罗纳德·韦尔。罗纳德此时在Eric Shooter教授的指导下研究神经生长因子如何引起神经生长因子受体激活的生物化学机制。他在研究中不禁思考:对于神经元而言,在树突附近的信号激活是如何将特定的物质从胞体运输到轴突的末端呢?罗纳德立刻想到,迈克尔利用丽藻细胞中揭示的机制在神经元中同样适用。

1983年,迈克尔和罗纳德设计了实验,计划将丽藻模型依葫芦画瓢,将鱿鱼巨大轴突的肌丝蛋白分离出来,加入肌动蛋白-珠子,期望能观察到珠子的定向移动。遗憾的是,1983年全球经历了严重的厄尔尼诺现象,导致加州西海岸的鱿鱼捕捞量呈现断崖式下跌,实验材料无法获得。

经过折腾,小罗和小麦终于做了他们在几个月前计划的实验,但实验的结果却令他们大跌眼界:被寄予厚望的肌动蛋白-珠子实验组没有表现出定向的移动,而没有结合肌动蛋白的珠子却表现出定向的移动。经过进一步的实验,他们发现分离出的纤维束根本不是肌丝蛋白的结构,而是微管蛋白。这一发现意味着在鱿鱼轴浆运输中存在一套全新的分子机制。

1983年的夏天,经过一系列实验,最终在经过一个羟基磷灰石层析柱的洗脱之后,驱动蛋白(Kinesin)终于现出了庐山真面目。2012年,迈克尔·希茨、詹姆斯·普迪赫和罗纳德·韦尔凭借他们对于分子动力蛋白的工作被授予拉斯克基础医学奖。时间荏苒,当年意气风发的小麦如今已经年逾古稀,但依然奋战在科研一线。

不同于专注于阐释驱动蛋白结构和功能的罗纳德,迈克尔在多个领域都有涉猎,其中对于生物力学的关注是他几十年来的一条研究主线。

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