近期，清华大学李赛团队利用冷冻电镜解析了新冠病毒结构，为人们理解新冠病毒提供了直观的认识。在下面的这篇文章中，李赛不仅介绍了新冠病毒的结构研究，还解读了新冠病毒所属的囊膜病毒的结构研究。
囊膜病毒指外围有脂质双层膜包裹的病毒，我们经常听到的天花、乙肝、丙肝、艾滋、狂犬、新冠、寨卡等病毒，均是囊膜病毒。与无囊膜病毒相比，囊膜病毒可谓长相随机，千毒千面，给试图看清它们的科学家带来了极大的挑战。
人类的发展史，也是一部和各种瘟疫斗争的生存史。瘟疫的罪魁祸首里，既有引发鼠疫、霍乱、结核病、伤寒等瘟疫的细菌，也有引发天花、流感、麻疹、艾滋等大流行病的囊膜病毒。生活在一个科技高速发展的时代，每当我们以为人类已经克服了以上多数病原体的时候，总有新的麻烦出现。
回顾过去短短20年，全球便经历了新冠、SARS、MERS、非洲猪瘟、埃博拉、寨卡病毒等多种新发型囊膜病毒所引发的疫情。这些病毒的出现，不仅给全球人类健康带来巨大危险，给全球经济造成巨大损失，也在潜移默化的改变我们的生活方式。这些经历，让我们对大自然始终保持畏惧，也对囊膜病毒本身产生了极大的好奇。
无囊膜病毒与囊膜病毒的区别是什么？囊膜病毒的组装有哪些类型？千面的囊膜病毒到底长什么样？今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了丙肝病毒的发现者，这次疫情，也将全球目光再一次聚焦到冠状病毒所属的囊膜病毒上。作为一名病毒学家，笔者和同事在今年解析了属于囊膜病毒的新冠病毒的结构。借此机会，笔者尝试就囊状病毒的结构与冷冻电镜技术的发展等问题分享自己的思考。
在结构上，大多数无囊膜病毒就像一个模子刻出来的一样。呈正二十面体组装的病毒是它们的代表。这些直径100 nm左右的超大分子复合物，由于高度的对称性、结构的全同性及尺寸恰好在电子显微镜的透射范围内等特征，为结构解析工作带来了极大的便利，是冷冻电镜方法开发历程中的三大标准生物样品之一。
囊膜病毒包括新冠病毒在内的囊膜病毒则多是动物病毒，它们可以说是现代人类面临的最具威胁的病原体。囊膜病毒的大家庭里，既有迫害人类多年，恶名昭彰的“老大哥”们：比如天花、流感、乙肝、丙肝、麻疹、艾滋、登革、狂犬病毒等；也有近几十年才引起关注或被发现的“小鲜肉”们：比如新冠、拉沙、埃博拉、寨卡、裂谷热病毒等。这些病毒里，除了寨卡和登革病毒具有较为严格的正二十面体对称外，其余的长相均较为随机。
这种随机性与囊膜病毒的组装和生命周期特点息息相关。它们由脂双层包裹，借助外镶的刺突状糖蛋白与受体结合并进入细胞。接着，利用I、II或III型膜融合蛋白介导膜融合、解胞并释放核酸，绑架细胞的生命活动实现自我复制，最后组装成新的病毒并从细胞出芽。可见，囊膜病毒通过蛋白介导膜融合，通过膜融合去组装并释放核酸，通过出芽“掳走”细胞膜以成为新病毒的囊膜。
由于脂双层参与病毒组装，这类病毒几乎千毒千面，没有两个完全一样的病毒。看清囊膜病毒的全病毒分子结构，其蛋白的分布及构象转变，甚至是宿主体内的病毒半组装结构，对我们理解囊膜病毒如何攻下细胞这座城堡至关重要。这也会启发我们找到病毒的弱点，为我们设计中和抗体和疫苗去击溃这些病毒提供更加巧妙的策略。
随着显微技术及结构生物学的发展，结构病毒学家们看到的更多更清楚，也引出了越来越多的生物学研究兴趣。他们不再满足于仅仅解析体外表达的病毒蛋白，或正二十面体类全同病毒的衣壳时，而将目光更多的转向对人类威胁更大、变异更快、非定型不全同的囊膜病毒。
囊膜病毒在人类发展史上造成过多次大流行灾难，是对现代人类健康最具威胁的病原体。没人知道，还有多少危险的烈性病毒潜伏在自然界，又何时会浮出水面。研究囊膜病毒的天然结构，而非体外重组病毒蛋白，对于我们真正了解病毒，发现它们的弱点至关重要。
冷冻电镜结构生物学是一门高度交叉学科，汇集了分子生物学、物理学、计算机等等领域的人才和资源。
只有这些方向齐头并进，才能推动显微技术达到更高成像效率、更高分辨率、更原位天然结构，从而回答更重要的生物问题。另一方面，对于传染率和致死率如此高的病毒的原位结构研究本身就充满了很大的挑战性，需要集成高端生物成像设施的生物安全实验室。此类实验室目前在全球仍是屈指可数，在疫情的影响下，这也成为生命科学基础建设的一个重要趋势。