在刚刚公布的2020年诺贝尔生理学或医学奖中，美国病毒学家哈维·詹姆斯·奥尔特、英国生物化学家迈克尔·霍顿及美国病毒学家查尔斯·M·赖斯因发现丙型肝炎病毒而获奖。从奥尔特发现“非甲，非乙”肝炎，到霍顿在1989年确定丙型肝炎病毒，再到赖斯证明这种病毒能够引起肝炎，这三位科学家以及其他研究者的一系列工作，让我们认识到这种致命疾病，并有机会寻找治疗方案。
在丙肝病毒发现之后的30年间，对于丙肝病毒的研究出现了哪些令人惊喜的成果？我们距离消灭丙肝还有多远？在《环球科学》2017年9月刊的《丙肝末日已至》一文中，法国博戎医院肝病科主任帕特里克·马塞林等人为我们介绍了人类对抗丙肝病毒的最新战况。
丙型肝炎是肆虐全世界的瘟神。这种疾病是由一种攻击肝细胞的病毒导致的，患者在经历了数十年的慢性感染后会患上肝硬化，有时会发展成肝癌。
继乙型肝炎之后，丙型肝炎是全世界第二大会导致癌症而致人死亡的传染病。根据世界卫生组织的数据，在2015年，丙型肝炎造成40万人死亡，其中15万人死于肝癌。世界卫生组织还表示，由于数据缺失，丙型肝炎造成的实际死亡人数要超过上面的数字。
自2012年起，丙型肝炎在美国成了头号致死传染病，许多人死于丙型肝炎导致的肝癌或与肝硬化有关的肝功能衰竭；死于丙型肝炎的人数比包括艾滋病、结核病在内的其他60种传染病的致死人数加起来还多。人类将要迎来丙型肝炎的死亡率高峰，因为根据世界卫生组织的数据，目前全世界有7100万人患有慢性丙型肝炎。丙型肝炎和酒精中毒是全世界肝脏移植手术的主要原因。
由于大部分患者对自己的病情一无所知，控制丙型肝炎的任务非常棘手。我们估计，在那些患有慢性丙型肝炎的人群中，只有20%的人知道自己被感染了。雪上加霜的是，并不是所有丙型肝炎患者都会出现症状。而一旦丙型肝炎病毒在人体内落地生根，这种慢性病可以在人体内潜伏几十年，然后才会首次出现肝脏损伤的症状。
不过，现在染上丙肝已不意味着前景凄凉了。这在之前还完全无法想象，但如今我们已经可以在几周内治好大部分丙肝患者了，即使晚期患者也不在话下。这个成就要归功于药物研究领域的一系列突破：研究人员搞清楚了丙型肝炎病毒的结构，成功在体外重现了它们的感染过程，而且还找到了针对病毒在人体内增殖所需的酶的药物。
人们对丙肝的认识始于20世纪70年代末。当时，一些医生发现了一种新的通过输血感染的慢性肝炎。导致这种肝炎的既不是甲型肝炎病毒，也不是乙型肝炎病毒。在之后的10年里，生物学家一直尝试从患者体内将这种肝炎病毒分离出来，但一无所获。1989年，美国凯龙制药公司的迈克尔·霍顿领导的团队借助一种新的分子生物学技术，终于识别出了丙型肝炎病毒。
丙型肝炎病毒基因组被破译后，科学家发现原来这是一种属于黃病毒科的小型RNA病毒，而且它们仅仅编码10种蛋白质。至此，研究人员终于可以研究这些蛋白质了，这也是让病毒失活的第一步。研究者对感染进程中产生的病毒进行基因测序后发现，丙型肝炎病毒还有一个不为人所知的可怕特点：超强的变异性。和丙型肝炎病毒一样，另一种小型RNA病毒——艾滋病毒也具有这种性质。
超强的变异性使得丙型肝炎病毒能够绕过免疫系统的识别机制，这让疫苗的研制变得更加棘手。
1986年，美国的肝脏疾病专家注意到，一些丙型肝炎患者在每周注射3次IFN-α，连续注射一年后，病情消失了。IFN-α这种蛋白质来源于人体自身，它能够刺激被病毒感染的免疫系统。从那时开始，科学家开始用基因工程技术制造这种蛋白质。马塞林在1997年进行的那项研究显示，在用该蛋白质进行治疗后，一些患者肝脏和血液内的丙型肝炎病毒彻底消失了。
1999年，终于有一个大发现打开了丙肝病毒研究的局面。德国美茵茨大学的拉尔夫·巴腾史拉格的团队宣布，他们实现了丙型肝炎病毒基因组在细胞中的稳定复制。该团队发现，如果仅将部分病毒基因组引入人类肝癌细胞中，那么病毒就会自动开始复制。
在体外成功复制病毒，给了医药产业仔细研究丙型肝炎病毒和测试各类阻断药物的契机。但直到2005年，在一个日本患者体内发现了一类特殊的丙肝病毒后，研究者才在体外重现了病毒在人体肝细胞内的完整感染周期。该病毒能够避开细胞内部的抗病毒机制，毒性超强。不过，早在得到病毒的完整模型之前，研究者就开始测试不同的抗病毒方法了。
他们找到的第一个靶点是NS3，这是病毒基因组编码的一种重要蛋白质。
丙型肝炎病毒的遗传物质是一个特殊的RNA分子，能编码一种长链前体蛋白，这种前体蛋白是由10种病毒蛋白构成的。其中的NS3是一种蛋白酶，可以分解部分长链前体蛋白，从而把一些成熟的病毒蛋白释放出来。1996年，病毒学家得到了这种蛋白酶的晶体，从而得以更细致地研究它的结构。NS3在当时看来是一个完美的靶点，而且研究者可以参考此前艾滋病毒的研究经验。
艾滋病毒也能产生一种蛋白酶，而抑制这种酶的药物沙奎那韦的疗效相当出色。这种药物是得益于计算机建模的进步，在1995年开发出来的。由于沙奎那韦对艾滋病效果极佳，在上市后的第二年，也就是1997年，美国死于艾滋病的人数就下降到了此前的三分之一。这种药物标志着艾滋病鸡尾酒疗法黄金时代的到来。鸡尾酒疗法联合使用几种抑制病毒复制的口服药物，病人对这些药物也有较好的耐受性。
2003年，加拿大勃林格殷格翰制药公司的化学家蒙特斯·林纳斯·布鲁内特领导的团队合成了一种能够阻断NS3的分子。这种分子非常稳定，体积也小，因此可以通过口服吸收。初步临床测试结果非常理想，服用了这种名为BILN 2061的药物后，病人血液中的病毒载量下降到了原来的千分之一，几乎无法被检出。和同时代的其他疗法相比，这是前所未有的。
2004年，第一种抑制剂出现了，它可以阻止丙肝病毒利用NS5B聚合酶合成RNA。因为这种抑制剂结合的目标是NS5B上的一个活性位点，所以它对所有病毒株都有效。另外，那些能够阻止抑制剂发挥作用的突变会严重干扰NS5B聚合酶的功能，以至于病毒无法正常复制。2010年，另外一种同类抑制剂也登场了，它叫做索非布韦，是由美国初创公司Pharmasset的迈克尔·索菲亚团队研发的。
Pharmasset在2011年被吉利德科学公司收购。
2012年，索非布韦的第一批临床试验结果出来了。联合使用利巴韦林的话，该抑制剂不但对基因2、3型疗效显著，而且病人的耐受性也很好。更理想的是，每天只要服用一剂就能见效，而且这种抑制剂和其他药物也兼容，这就极大地扩展了可治愈患者的基数。2013年，由于索非布韦的临床试验结果十分喜人，美国食品及药品管理局批准了使用该药物的疗法。
在27年的研究之后，这是我们第一次不使用IFN-α就能治愈一些丙型肝炎患者。
2014年，丙型肝炎治疗领域迈出了决定性的一步——欧洲和美国批准了首个不使用IFN-α和利巴韦林的疗法。这种疗法联合了两种DAA药物：索非布韦和雷迪帕韦。雷迪帕韦是另一种NS5A抑制剂。这种疗法的耐受性优良，而且对于基因1型特别有效，只要连续12周口服即可。目前的丙型肝炎治疗主要用的就是这种疗法。
这些新疗法将给丙型肝炎的治疗，以及在公共卫生的层面上控制丙型肝炎带来革命性的变化。病人可以在家服药，并且只需到特殊治疗中心接受病情监控即可。在治疗后的3个月，如果血液中检测不出病毒载量，那么基本不会复发。在专家眼中，有了这些进步，我们有可能在整个国家消灭丙型肝炎。那些容易感染丙型肝炎的边缘人群，比如注射吸毒者、囚犯以及艾滋病毒感染者将有更多机会接受治疗。
我们与丙型肝炎的战争已经结束了吗？
切莫高兴得太早，实际上还有几个难题有待攻克。首先就是要筛查出数量庞大、还没意识到自己染病的慢性丙型肝炎患者。DAA是他们的福音，因为药物可以治好丙型肝炎带来的疲劳乏力、肌肉关节酸痛，使他们的生活质量得到大幅度改善。另外，对慢性丙型肝炎患者的研究显示，丙型肝炎病毒常会使人体产生胰岛素抵抗，患上糖尿病，同时增加心脑血管疾病的风险。丙型肝炎还会诱发一些癌症，如胆道癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤。
2016年末，一种更廉价的便携诊断方法得到了世界卫生组织的认证，这标志着大规模丙型肝炎筛查已迈出了第一步。
第二个难题就是施行上述疗法所需要的大规模资金支持。目前这些疗法还过于昂贵，尤其是对于那些深受丙型肝炎困扰的发展中国家而言。不过，由于预见到药物价格将会下降，并且疗程将缩短至8周甚至更短，包括法国、德国、葡萄牙、苏格兰、澳大利亚、爱尔兰在内的几个国家已经表明了在10年内消灭丙型肝炎病毒的决心。
从世界范围来看，世界卫生组织的194个成员国在2016年5月28日集体宣布，要在2030年前消灭乙型和丙型肝炎。对于那些乙型和丙型肝炎病毒肆虐的国家而言，这是一个相当艰巨的目标。中国和巴基斯坦都有超过1000万丙型肝炎患者，俄罗斯、乌克兰、巴西和阿根廷的患者虽然没有那么多，但也不少。
要彻底消灭丙肝需要解决的其他难题还有：使所有患者都能迅速获得治疗的手段、在治疗结束后的3个月确认病毒消失的方法（这是治愈的标志）。最后，发展中国家特有的一个问题是医疗设备交叉使用造成的医源性感染。根据世界卫生组织的数据，全世界5%的医疗注射并不安全；如果把毒品注射也算在内，那么在2015年，这类注射共造成了175万个新的丙肝感染病例。
在不到10年内，DAA的发现就彻底改变了我们对抗丙型肝炎的斗争局势。全世界的卫生部门和政府管理机构会牢牢把握这个历史性的机遇，使普罗大众彻底摆脱这种致命的病毒感染吗？