本周最新一期 Science 杂志封面，介绍了基因型-组织表达(GTEx)项目长达 10 年研究成果的最后一个部分。GTEx 项目是一项国际合作研究，旨在建立全面的公共资源来研究组织特异性基因的表达和调控。该研究由美国国立卫生研究院资助，研究成果最终以 15 篇论文的形式发表在 Science、Cell 等顶尖期刊中。
其中一部分研究由纽约基因组中心核心教员，哥伦比亚大学副教授 Lappalainen 博士领导，揭示了人类的遗传变异如何影响基因调控并增加患病风险，并描绘了遗传变异图谱。
事实上，大多数对疾病风险有影响的遗传变异都位于基因以外的区域。长期以来，人们认为这些遗传变异可通过影响基因调控的方式参与疾病发生发展，但二者之间的关系仍不清楚。GTEx 数据为解决该问题提供了一个重要的工具。
在该研究中，GTEx 项目基于 GTEx 的 8 个数据集，对数以万计的调控变异进行了深入调查。这些数据集包括 838 名捐赠者 49 个组织的 15201 份 RNA 测序样本和每个捐赠者的全基因组测序数据。该团队将 GTEx 数据与疾病和其他性状的大规模全基因组关联研究相结合，进一步详细阐述了编码区和非编码区的遗传效应如何影响基因表达和剪接调控，这也是疾病的驱动因素。
Lappalainen 博士表示，在这项研究中，数十名科学家结合他们的专业知识，建立了基因调控变异的图谱，以及理解了遗传变异的核心生物学。此外，Lappalainen 博士还参与了 GTEx 联盟发布的其他几篇论文，其中一篇发表在 Science 上的研究中，他们对 GTEx 组织中不同细胞类型的基因表达进行了计算分析，以此更好地发现影响疾病风险的基因变异背后的机制。
另一篇发表在 Genome Medicine 中的论文，描述了一种实验方法的开发和应用，该方法使用 CRISPR 基因组工程技术分析来自 GTEx 和罕见疾病患者的调节变异。同样发表在 Genome Medicine 中的论文描述了 GTEx 等位基因特异性表达资源。
另一篇 Science 上还发布了由芝加哥大学和西北大学 Barbara E. Stranger 领导的性别对基因调控和罕见基因变异影响的论文。该研究显示，在每种类型的人体组织中，性别对基因表达的影响虽小，但很重要。也就是说，成年男性和女性中基因表达水平不同，且参与了不同的生物过程，包括对药物的反应，怀孕期间血糖水平的控制，以及癌症。
这些发现表明了在人类遗传学和基因组学研究中将性别作为生物变量的重要性。
事实上，如果特定的基因或遗传变异对男性和女性的某一特征作用不同，这意味着要寻找不同性别的生物标记物、治疗方法、药物剂量等。在未来，这可能会成为个性化医疗的一个重要组成部分。
本研究由来自芝加哥大学和西北大学 Barbara E. Stranger 领导，基因调控中心(CRG)的研究人员，Sant Pau 生物医学研究所、巴塞罗那大学和世界各地的其他中心都参与了这项研究。该团队研究了转录组的性别差异，转录组是一个细胞中所有 RNA 转录的总和，涵盖了来自 838 个个体的 44 种健康人体组织。
本研究第一作者，基因调控中心的研究员 Manuel Muñoz-Aguirre 表示：当分析性别在生物学中的作用时，该研究可以作为一个参考。据报道，人类中超过三分之一(37%)的基因在至少一种组织中存在性别差异，而且这些存在性别差异基因可参与多种疾病，如免疫反应和肿瘤。例如，与人类肝脏药物代谢有关的 CYP450 基因被发现在多个组织中存在性别差异表达。
与性别偏倚的垂体生长激素分泌和胎盘发育有关的 H3K27me3 表观遗传标记的靶基因，也在多个组织中性别差异表达。此外，研究人员还发现，在女性中，CCDC88 的基因调控与乳腺癌的进展密切相关，而 HKDC1 可能是通过改变孕妇肝脏的葡萄糖代谢，因而与出生体重密切相关。而在男性中，DPYSL4 基因调控与体脂率相关，CLDN7 与出生体重相关。
研究人员还发现了一种未鉴定的基因 C9orf66 与男性秃顶之间的联系。
本研究的共同一作，芝加哥大学基因组调控中心的前研究员 Meritxell Oliva 说：我们的研究强调了在基因组分析中把性别作为生物变量考虑的重要性。在不久的将来，我们预期新的、有性别意识的单细胞转录组方法可能在进一步解开转录组上的性别效应方面发挥重要作用。
重要的是，研究人员指出，尽管在转录组水平上发现了广泛的性别差异，但这些影响很小，此外，这项研究也没有考虑到不同发育阶段、特定环境或特定疾病状态中出现的性别差异。
该研究的主要作者 Barbara E. Stranger 说，这些结果表明人类复杂特征的性别差异可能部分源于基因调控的性别差异。在未来，该研究可能促使个性化医疗。