在当代生物医学史上，有很多辉煌的瞬间。为解决一个科学或技术上的问题，科学家和研发人员们冥思苦想，试尽各种手段而不得入其门。然而在某一瞬间，一个全新的思路、一个突如其来的想法在他们的脑海中闪现。这些想法被验证后让问题迎刃而解。还有的时候，一个实验在屡次失败、几乎绝望的情况下会突然获得意想不到的成功。这些瞬间改变了个人的命运、公司的前途、和科学技术的历史进程。
它们可能是所有科研人员梦寐以求、苦苦追寻的那种时刻。它们是日积月累百转千回后的刹那爆发，是山穷水尽柳暗花明时的豁然开朗。本系列将捕捉、记录几个这样的瞬间。这篇讲述的是 Hybritech 公司和 ICON 技术的故事。现在市场上的验孕棒和很多快速诊断手段都是建立在 ICON 技术基础之上。
1978 年，Ivor Royston 和 Howard Birndorf 在美丽的南加州圣地亚哥联合创立了 Hybritech，旨在开发新兴的单克隆抗体技术。公司名字是由 “hybridoma”（杂交瘤）和 “technology”（技术）两个词合成的。著名的 VC 公司凯鹏华盈（KPCB）是它的主要投资人。
在 KPCB 的合伙人 Brook Byers 的推动下，Hybritech 主攻诊断行业。在 1981-1986 期间，他们推出了一系列以单抗为基础的诊断试剂盒，包括 IgE（诊断过敏）、HCG（测怀孕）和 PSA（筛查前列腺癌）等诊断产品。
Hybritech 最初的几个产品都是建立在自主开发的 TANDEM 技术之上。TANDEM 是今天 “三明治” 式免疫检测技术的雏形。
让我们以 TANDEM-HCG 检测方法为例来了解一下这一技术。HCG 或人绒毛膜促性腺激素是胚胎周围细胞（着床后形成胎盘）分泌的一种蛋白激素，它在孕妇血液和尿液中的浓度会大幅上升。检测女性尿液中的 HCG 浓度就成为怀孕检验的标准手段。
TANDEM-HCG 试剂盒中包括两个靶向 HCG 的小鼠单抗，一个靶向 HCG 的 α 亚基（“一抗”），固定在塑料珠子的表面；另一个靶向 HCG 的 β 亚基（“二抗”），游离在溶液中。二抗或者用同位素标记，或者和酶偶联。偶联的酶会把无色的底物转变为有色的产物。一抗的作用是捕捉、固定抗原，而二抗的作用是产生信号，便于定性或定量测定。
古那司.沃克斯（Gunars Valkirs）是土生土长的圣地亚哥人。他对数学有极高的天分，但又不想做纯粹的数学研究。于是在读本科时他选择了加州大学圣地亚哥 UCSD 的物理专业。1974 年，大学毕业前夕，沃克斯在申请研究生院时收到了哈佛的录取通知书。他的本科指导教授则劝他留在 UCSD，在他的实验室完成博士学位，并答应给他助研奖学金，这样他在研究生期间只需专心科研，而不需要教课。沃克斯同意了。
其实使他留在圣地亚哥的最重要的因素是天气—— 他担心自己忍受不了波士顿漫长而又寒冷的冬天。
沃克斯的主要工作是改善 TANDEM 诊断技术，提高它的速度和灵敏性。他很喜欢 Hybritech 的工作环境。实验室里的仪器都是新的，这和学校不一样。他和同事们也相处融洽，虽然怪人不少，但好在大家之间平等、自由。在沃克斯到来之后，Hybritech 推出了 TANDEM 显色技术。
一抗被固定在直径为 0.6 厘米的尼龙珠子表面，测试时需要取一个珠子放在试管里，再添加待测样品液和酶联二抗。二抗上偶联的是碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）。三样东西混合好之后，需要不断摇晃 30 分钟，以便形成 “尼龙珠-一抗-HCG-酶联二抗” 的复合体。之后，还要将尼龙珠反复清洗，洗掉没有结合的二抗。
接着在溶液中加入底物磷酸吲哚酚（indoxyl phosphate），最后再等 30 分钟。磷酸吲哚酚被碱性磷酸酶转变为靛蓝（indigo blue）。这个浅蓝色的溶液再被放到光谱仪里读取它在 405 纳米的吸光度。这种改进的技术将测试的时间缩短到了 1 小时 15 分钟。
用什么形状的固体基质可以增加其表面积和样品液体积的比例呢？
沃克斯想，如果说使用珠子是溶液包围基质，那么为什么不用基质包围溶液？把珠子换成一个内部充满微小孔洞的薄膜就可以做到这一点。薄膜内的孔洞虽小（微米级，肉眼无法看出），但其尺寸还远远大于抗体的维度（纳米级）。如果抗体涂满了每个孔洞的内壁，从薄膜中流过的溶液中的抗原则可以四处碰壁，轻易结合被拴住的抗体。这实际大大增加了一抗的有效局部浓度，也就大幅缩短了抗原-一抗的平均结合时间。
沃克斯在纸上写下了一个反应动力学公式，再进行一番演算推导，然后代入从实验中得到的和从文献中查到的数据。他的结论是在半秒的时间内，膜内溶液中接近 70% 的 HCG 已结合上一抗！酶联二抗与一抗-HCG 结合的动态过程和速率与第一个结合过程类似。膜内溶液体积有限。他需要找到一种方法迫使溶液能单向穿膜而过，不断有新的样品液补充进来。
一个半径为 1 厘米的圆膜能浸满约 40 微升的液量，如果每半秒完全换液一次，那么 0.5 毫升的样品液全部浸膜而过需要 13 次换液，总时间不到 7 秒钟。这将是对 TANDEM 技术的另一项改进—— 用强制单向流过取代被动扩散。
沃克斯开始因地制宜地组装第一个简易装置。他把一个试管的底部切掉，把几个香烟的过滤嘴塞进去，再铺上一个玻璃纤维膜。
经过处理的玻璃纤维膜载满了一抗蛋白，而过滤嘴纤维则起到吸液的功能，通过毛细管现象不断引流膜里的溶液，迫使膜内换液。沃克斯开始了第一个实验。他在膜上滴了 5 滴阳性样品液和 3 滴酶联二抗溶液，过了一分钟，再用 2 毫升的洗液连续洗膜，把没有结合的酶联二抗洗脱掉。沃克斯屏住呼吸，往膜上滴加了 3 滴底物溶液。检验的时刻到了！不到一分钟的时间，纤维膜上出现了蓝色，而且越来越深。
如同慢镜头里夜空中的烟花，试管里的靛蓝色在他眼前徐徐绽放，令他猝不及防、欣喜若狂。
不久后的一天，Hybritech 的营销总监 Cole Owen，在经过一个实验室时，看到沃克斯坐在地上，一手拿着锤子，一手拿着一个长条木块儿，正嘭嘭地敲打几块类似于纱布的东西。他不禁问沃克斯：“你到底在干嘛？” 沃克斯给他讲了他的尝试和已经成功的实验，并告诉他正准备制备更多的膜，再重复几次。
Owen 听完眼前一亮。他以前在强生公司工作过，非常了解验孕诊断技术的发展历史。在强生首次推出以（多抗）免疫技术为基础的测孕诊断产品之前，测孕必须使用活的青蛙。“当我意识到沃克斯在做什么时，我差点儿灵魂出窍！” 他马上回到办公室，打了几个电话，四处寻找替代香烟过滤嘴的更好原材料。
ICON-HCG 项目刚开始并没有受到公司重视。
研发人员都意识到这一技术的巨大优势，但公司的资源有限，大部分人力已被其它项目占据。于是有一天，沃克斯拿着他的简易装置，敲开了 CFO Tim Wollaeger 办公室的门，当场给他演示 5 分钟的测孕过程。“太神奇了！简直是魔术！” Wollaeger 被彻底征服了。他开始向其他高管极力推荐这一项目。
Hybritech 总裁 David Hale 提议由 Wollaeger 来带头成立项目团队来推动此事，他欣然同意。
至此，ICON-HCG 项目开始进入产品开发阶段。沃克斯的简易装置离可以销售的产品还有相当长的距离要走，有大量的工作要做。开发团队开始设计可以批量生产的产品。香烟过滤嘴被换成可大量购买的醋酸纤维素，玻璃纤维膜被换成了尼龙膜，在膜与醋酸纤维素吸床之间又添加一个多孔的塑料支架。
一抗也不需要附着在一整片膜上，而只是集中在膜正中间一个直径为半厘米的圆形区域。如此一来，阳性结果是由白色膜正中的一个蓝点显示，增加了对比，更容易判断结果，也节省了一抗的用料。
ICON-HCG 申报走的是 510(k) 途径，需要数据证明它和市场上已销售的某种诊断产品等效。Hybritech 获得了当地的计划生育诊所（Planned Parenthood Clinics）提供的 600 多个尿样。
他们用这些样品对 ICON-HCG 和 TANDEM-HCG 进行比较, 很快完成了临床试验，并获得了 FDA 批准。1984 年 9 月 30 日，Hybritech 给客户发出了第一批 ICON-HCG 试剂盒。此时距离沃克斯的第一个实验只有 8 个月的时间。
在 ICON-HCG 产品开发及上市头一年，它的生产全靠手装。Hybritech 还没有来得及设计自动化生产流程。公司全体成员，不论职位，只要有空儿就用食堂托盘盛上原料和部件，加班加点地组装测孕试剂盒。在第一次销售动员会议上，50 个销售代表每人抢到了一个刚组装完的试剂盒。在会议中间歇息时，他们迫不及待地跑到办公室给客户打电话：“我现在还在开会，等会议一结束就去见你。你不知道我们的新产品有多酷!”
Hybritech 的销售经理 Kim Blickenstaff 有一次到德克萨斯州的一个医疗中心去宣传快速测孕盒。消息迅速在几个医院内部散开。几名医护人员从走廊追到了电梯里，从电梯里出来后迫不及待地要求 Blickenstaff 立刻演示一下产品的操作。在一大堆人的围观下，Blickenstaff 就在电梯旁边的打印机上做了一个测试。他从未见过如此疯狂的场面。
Hybritech 把 ICON-HCG 定价为每盒三美元，比市场上竞争产品高出一块钱，目标是抢占市场顶端。ICON-HCG 产品一上市，销售就远超预测，仅 12 月份就卖出一百万个诊断盒。不到一年的时间，ICON-HCG 夺得了 40% 的市场份额，贡献了 Hybritech 全年销售额的三分之一。头 3 年的累积销售额达到 3 千万美元（相当于今天的 7.3 千万美元）。
ICON-HCG 也开辟了新的市场。除了临床实验室，每个急诊室也开始装备这一产品。当面对一个女性患者时，急诊医生需要确定的第一个问题是她是否已经怀孕，然后才能决定是否进行 X 射线检测、该服用什么药。在 ICON-HCG 推出之前，医生没有快速而有效的方法回答这一问题，只能问患者本人。但很多情况下患者本人也并不清楚。ICON-HCG 测试既快速又准确，让急诊医生不再因此而伤脑筋。
由于不需要使用任何仪器，ICON-HCG 又进一步扩展到了医生办公室。之前的流程是，女士想要知道自己是否怀孕，需要约见医生，然后带走一个杯子。第二天早晨她先在家采集尿样，再送回到医生办公室。护士再把尿样送到临床实验室，大约需要一天的时间才收到结果。医生最后将结果告诉那位女士。而如今医生办公室已配备了 ICON-HCG，快速而灵敏，不需要使用晨起后的初尿，结果立等可取，再也不需要三天的等待时间。
几年以后，在 Hybritech 被礼来收购后，其它的公司推出了家用测孕棒，将市场进一步扩展。家用测孕棒沿用的还是 ICON-HCG 的基本机理，但引进了横向流动（区别于 ICON 的纵向流动）和胶体金颗粒。今天全世界每年卖出 17 亿个验孕棒。它们都源自 1984 年 1 月的那个实验。
ICON 的成功让沃克斯成为公司的英雄。他获得了更大的自由去钻研其它项目，并可以招人帮助自己。1986 年，礼来以 4.5 亿美元的价格收购了 Hybritech。一年多以后，由于文化和理念的冲突，Hybritech 的骨干陆续离开了礼来，其中包括沃克斯。
沃克斯和三名 Hybritech 的前同事于 1988 年联合创立了 Biosite 公司，把 ICON 技术和单抗技术应用到小分子检测上。
经过最初几年的挫折，Biosite 陆续推出毒品检测、心脏病检测等产品。在 2000 年 – 2005 年期间，公司的年销售额已超过 2 亿美元，并以每年平均 46% 的速度增长。2007 年，诊断公司 Inverness（2010 年改名为 Alere，2017 年被雅培收购）以 16.8 亿美元的价格收购了 Biosite.
退休后的沃克斯移居到了夏威夷的茂宜岛。
他租用了一个占地 50 英亩的农场，和当地的大学合作，尝试能否在夏威夷大规模种植可可树。实验成功了，但等到约 7 千棵可可树第一次丰收的时候，沃克斯却为如何处理这么多的可可豆犯了愁。从夏威夷往外运送可可豆的成本太高。沃克斯干脆成立了一家公司，在离农场 2 英里的地方建了一个巧克力工厂，加工这些可可豆。他和家人也不缺钱花，就宣布把公司的所有净利润全部捐给茂宜岛当地的公益组织。
消息一传出，立刻造成轰动，引起媒体争相报道。
2020 年 3 月 15 日，在夏威夷茂宜岛，沃克斯公司旗下的第一家实体巧克力店开张了。该店出售世界一级的黑巧克力和牛奶巧克力，每类巧克力又有四种风味：薄荷、血橙、柠檬草和茂宜咖啡。但不到一周，由于新冠病毒疫情的爆发，巧克力店暂时关闭。好在人们随时可以在网上购买该店的巧克力。
今年 7 月份，当我在电话里采访沃克斯时，我问他是否还记得 36 年前的一些细节。他笑了。每个公式、每个实验他都铭记在心。尤其是第一次在他眼前盛开的那一抹靛蓝。