7月6日,饶毅在《细胞研究》发表简讯,对中国科学院上海药物所耿美玉团队2019年10月发表的一项研究提出公开质疑,而被质疑的这项研究同样发表在《细胞研究》上。这项研究在去年就引起过不小的风波,当时饶毅也称写过一封举报信的草稿,举报内容就包括此篇论文。
我们先来回顾一下被质疑的这篇论文的主要内容,文章标题为“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression”,意思是甘露特钠能够重建肠道菌群,抑制肠道菌氨基酸引起的神经性炎症,从而阻止阿尔茨海默病的进程。
其中的甘露特钠代称是GV-971,也是中国本土研制的一款抗阿尔茨海默病原创新药。GV-971在2018年7月就已经完成了临床III期揭盲。这项研究的通讯作者,中科院上海药物研究所耿美玉研究员在2018年10月召开的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上公布了GV-971的III期临床数据。
而耿美玉在《细胞研究》上发表的这篇论文,找到了GV-971抗阿尔茨海默病的具体机制。论文指出,肠道菌群失调会使得外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸异常增加,诱导促炎性Th1细胞分化和增殖,最终导致阿尔茨海默病相关神经炎症。GV-971能够重塑肠道菌群,降低两种氨基酸的累积量,从而减轻神经炎症,治疗阿尔茨海默病。
去年11月2日,国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊(商品名“九期一”)的上市注册申请,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。根据药物介绍,GV-971是一种新型的海洋低聚糖,从海藻中提取,可捕获β淀粉样蛋白(Aβ),抑制Aβ纤丝形成。而仅隔了一个月,网上就流出一份饶毅的举报信,举报信提及了耿美玉研究员关于GV-971的研究,信中称“这项研究不造假是不可能的。
”对于这份在网上流传的举报信,饶毅回应《中国新闻周刊》:“没有发出,有过草稿。”
而昨日,饶毅本人直接将对GV-971论文的质疑公开,简讯内容涉及多篇GV-971论文。简讯题为《应该更正一位作者忽略引用以前文献(的行为)》。之所以这么说,是因为耿美玉研究员并不只发表过一篇有关GV-971的论文,饶毅的简讯提到,耿美玉研究员还发表了12篇和GV-971有关的论文,而奇怪的点就在于,2019年《细胞研究》那项研究竟然没有引用任何一篇自己做过的过往研究。
饶毅质疑的两个问题,一是发表于《细胞研究》的论文并未引用上述论文中的任意一篇,二是《细胞研究》的论文号称GV-971在阿尔茨海默病的动物模型中能间接通过肠道微生物和炎症起作用。然而,上述所有论文在药物靶标、有效部位、治疗机理上有着惊人的差别,这可能对其可信度提出质疑。
“虽然,通常来说,(一个药物)存在多个靶点意味着会有副作用,而耿美玉等作者却号称GV971的所有靶标和作用都能帮助治疗阿尔茨海默病。”另外5篇综述或者相关文章:
1) Kong L-N, Geng M-Y, Mu L, Xin X-L, Yang N, and Zuo P-P (2005) Effects of acidic oligose on differentially expressed genes in the mice model of Alzheimer’s disease by microarray. Acta Pharmaceutica Sinica 40:1105-1109.
2) Liu M, Nie Q, Xin X and Geng M (2008) Identification of AOSC-binding proteins in neurons.Chinese Journal of Ocenology and Limnology26:394-399.
3) Nie Q, D X-G and Geng M-Y (2011) Small molecule inhibitors of amyloid b peptide aggregation as a potential therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. Acta Pharmacologica Sinica 32:545-551.
4) Wang S, Li J and Geng M (2005) Inflammatory mechanisms of Alzheimer’s disease and the anti-inflammatory effects of sugar-related substances.Progresses in Physiological Sciences 36:67-70.
5) Wang S, Li J, Xia W and Geng M (2007) A marine-derived acidic oligosaccharide sugar chain specifically inhibits neuronal cell injury mediated by b -amyloid-induced astrocyte activation in vitro.Neurological Research 29:96-102.
饶毅在信中称“自己对中外生物医学历史都有研究,(如以中文发表过中国青蒿素、三氧化二砷研究的科学史,也以英文在国际刊物发表过肾上腺素的科学史研究文章)我从未见过一个药物有如此多的靶标,共同治疗一种疾病。”
在去年,耿美玉研究员造假事件就闹得沸沸扬扬,当时主要质疑的问题在于,III期临床试验中,安慰剂组认知能力异常恶化。III期临床结果显示,GV-971对比安慰剂可显著改善AD患者的认知功能障碍,但是24周至36周安慰剂组下降很诡异,而同时GV-971在持续改善认知功能障碍。
当然,后期有回应客观指出FDA批准的三种药物也存在类似情况。通过ADAS-cog量表分析,多奈哌齐安慰剂组在12周时就存在认知障碍改善严重滑坡的现象,并且持续恶化,而同时试验组的认知改善没有恶化。加兰他敏和卡巴拉汀也是如此,在临床试验早期安慰剂效果与试验组差别不大,过一段时间后安慰剂组会快速下降。FDA批准药物多奈哌齐ADAS-cog结果
上海药物所也在去年公开表示会配合第三方对相关论文进行调查,后期药物所的回应称,根据初核的结果,唯一涉及阿尔茨海默病新药GV-971的研究论文(《细胞研究》这一篇)不存在学术造假问题。发表于Cell杂志上的论文也不存在学术造假问题。发表于Hepatology等杂志上的其余三篇论文个别原始图片选取有误,但不存在对图片进行拼接伪造情况,且对论文的最终科学结论无影响,论文作者已向相关杂志社发出勘误申请。
目前,饶毅此次发表的“简讯”的质疑点仍是“引用问题”和“多靶点问题”,还没有提供更多的实质性证据证明造假。