2020年1月27日和5月6日，生物科技创业公司 Quench Bio 和 Ventus Therapeutics 分别宣布完成了5000万美元和6000万美元的A轮融资，这些融资资金将用于开发靶向天然免疫通路的抗炎症药物与抗肿瘤药，而其中的一个热门靶点，是细胞焦亡通路中的 Gasdermin 家族蛋白。
细胞焦亡除了会诱发多种炎症性疾病外，是否也介导了抗肿瘤免疫反应，激活细胞焦亡是否可以清除肿瘤？
细胞焦亡在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用，是近五年来该领域的突破性进展。细胞焦亡于上世纪80年代末在被病原菌侵染的细胞中观察到，但很长时间内，这种细胞死亡一直被误认为是一种特殊的细胞凋亡。直到本世纪初，少数研究者才开始意识到，细胞焦亡是一种裂解性细胞死亡，细胞膜发生通透直至完全破裂，最终导致细胞以一种极其壮烈的方式走向毁灭，同时释放出大量促炎性物质。
2015年，北京生命科学研究所的邵峰团队和基因泰克公司（Genentech）的 Vishva Dixit 团队分别发现 Gasdermin 家族蛋白成员 gasdermin D（GSDMD）介导了细胞焦亡，为相关领域的研究者找到了打开这个黑箱的钥匙。
一系列的跟进实验表明，Gasdermin 家族蛋白就像是细胞中的“工程兵”：在正常情况下，它们以一种“被抑制”的形态存在于细胞内，而一旦细胞作出了要通过细胞焦亡走向毁灭的“决定”，Gasdermin 的抑制状态就会被解除，它们火速集结到细胞膜上“打孔”，使得细胞破裂。
随着 Gasdermin 机制逐渐明朗，研究者发现，一部分以前被认作是细胞凋亡的生物学过程实质上是细胞焦亡或者混杂着焦亡。其中最新的一个例子，就是毒性淋巴细胞，包括杀伤性T细胞与NK细胞，对靶细胞的清除。而杀伤性T细胞对肿瘤细胞的清除，正是机体抗肿瘤免疫的最为关键的一步，也是抗肿瘤免疫药物产生疗效的基础。
那么，是否能开发出一种可以特异性激活焦亡通路的“魔弹”药物呢？令人担忧的是，Gasdermin 家族蛋白在包括消化道、皮肤等组织的正常细胞中也表达——如果使用足以杀死大部分肿瘤细胞的剂量激活焦亡通路，一颗“核弹头”炸下，很可能会有无辜的组织细胞死于非命，造成较强的毒副作用。
今年3月，转机隐现。邵峰团队与北京大学化学与分子工程学院刘志博团队合作的研究报道了一个有趣的现象：仅仅诱发10-20%的肿瘤细胞发生焦亡，就足以清除几乎全部的肿瘤细胞。该研究揭示焦亡可以正向放大机体的免疫反应，这也很好地解释了毒性淋巴细胞作为细胞免疫的核心机制为何通过焦亡杀死靶细胞，也解释了肿瘤中为何经常发生某些 Gasdermin 蛋白的表达沉默。
如果说筛选 Gasdermin 家族蛋白激活剂将是一个长期的过程，发现 Gasdermin 蛋白在肿瘤免疫反应中的重要作用也为肿瘤免疫的精准治疗带了一个近在眼前的可能机会。具体来说，既然免疫细胞能通过诱导焦亡的方式杀死癌细胞，那么，或可将 Gasdermin 家族蛋白作为一种生物标志物，在临床上将病人分组——Gasdermin 家族蛋白表达量高的病人接受肿瘤免疫治疗可能会有更好的效果。