CRISPR/Cas9基因编辑技术因其高效安全而广泛应用于遗传病的研究及动植物基础研究，为可控的基因组改造提供了高效、快速而又廉价的基因操作工具。CRISPR/Cas9对基因的精准突变，插入以及删除主要通过同源重组来实现，在生物医药领域展现出巨大的应用前景。然而多数细胞中同源重组修复（HDR）发生率很低，这大大局限了利用CRISPR进行同源重组治疗性的应用的空间。
如何提高HDR频率从而提高精准基因编辑效率是CRISPR/Cas9在生物医药领域应用中亟待解决的重要问题之一。
2020年4月8日，北京大学药学院刘涛研究员与北医三院李默研究员团队合作在Science Advances杂志在线发表题为：Improving the Efficiency of Precise Genome Editing with Site-Specific Cas9-Oligonucleotide Conjugates的研究论文。
该研究报道一种新型化学修饰Cas9蛋白核酸偶联的平台能够有效提高精准基因编辑效率。CRISPR/Cas9介导的同源重组修复是由Cas9在向导RNA介导的双链断裂后，在切割位点利用供体DNA进行的修复途径。供体DNA在切割位点的有无将决定同源重组能否发生，因此供体DNA在切割区域的低浓度是同源重组的限速步骤。
基于这一核心问题，论文作者采用非天然氨基酸偶联技术实现Cas9蛋白与供体DNA的直接或者间接偶联，将其共递送进入体内，实现切割区域供体DNA的有效富集，在细胞水平实现同源重组水平大幅提升（10~20倍）。
制备转基因动物模型是生物医药领域的重要应用之一，为了研究化学修饰Cas9核酸偶联策略是否可以应用于动物水平，作者利用显微注射技术将该偶联复合物注入小鼠胚胎细胞中，结果表明该方法可以有效的提高转基因动物的制备效率，在高剂量组能够获得60.9%的精准基因编辑的胚胎。论文第一作者是北京大学博士凌鑫宇，博士后解炳腾和博士后高小芹。通讯作者为北京大学药学院的刘涛研究员和北京大学第三医院李默研究员。
该工作获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、重大新药创制专项、以及北京大学临床+X项目的资助。