今天，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组与中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和澳大利亚莫纳什大学Denise Wootten研究组合作，在G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）结构与功能研究领域取得又一突破性进展。
联合团队解析了人源胰高血糖素受体（Glucagon receptor，GCGR）分别与激活型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）结合的复合物三维结构，这是首次测定一种GPCR与不同类型G蛋白结合的复合物结构，阐明了受体与不同G蛋白的精细结合模式，并揭示了GPCR对G蛋白的选择性机制，为深入认识GPCR的细胞信号转导机理提供了重要的依据。
相关研究论文于北京时间2020年3月20日以长文（Research Article）形式发表在国际顶级学术期刊Science上。GPCR在细胞信号转导中发挥重要作用，与人类疾病密切相关，是最大的药物靶标蛋白家族，目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。GPCR发挥的生理功能在很大程度上由其所激活的细胞内效应蛋白（G蛋白等）决定。
根据其介导的下游信号通路，G蛋白可分为Gs、Gi、Go和Gq等类型，其中，Gs和Gi被GPCR活化后，分别激活和抑制腺苷酸环化酶，产生相反的生物学效应。研究表明，不同GPCR可选择性激活一种或多种G蛋白，但一种GPCR如何识别不同类型的G蛋白一直未被清晰阐明，制约了对于G蛋白选择调控机制的深入理解。
上海药物所吴蓓丽和赵强研究员联合研究团队及国内外合作者，通过多学科的紧密合作与艰苦攻关，利用单颗粒冷冻电镜技术，成功测定了胰高血糖素受体GCGR与其天然配体胰高血糖素以及Gs或Gi结合的两个复合物结构。胰高血糖素受体GCGR的三维结构示意图。GCGR参与调节人体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病药物的重要靶点。
GCGR属于B类GPCR家族，对于维持人体血糖稳态发挥关键作用，是治疗2型糖尿病药物的重要靶点。基于以往的GPCR结构研究，人们普遍认为GPCR通过调节第六跨膜螺旋（TM6）向外迁移的幅度改变其G蛋白结合口袋的大小，实现与不同类型G蛋白的结合。与这一传统认知不同，GCGR-Gs和GCGR-Gi复合物结构显示，GCGR以一个相似的G蛋白结合口袋与这两种功能相反的G蛋白结合。
这一发现极大地深化了人们对GPCR信号转导机制的认识。此外，研究发现，在这两个复合物结构中，受体分子胞内侧环区（Intracellular loop，ICL）存在较大的构象差异，三个胞内环（ICL1-3）在与不同G蛋白结合时发挥着不同的作用。
该合作攻关团队综合利用氨基酸突变、G蛋白激活和细胞信号转导等研究手段，针对GCGR与G蛋白作用界面上的数十个关键氨基酸进行检测，研究它们对Gs和Gi活化的影响。实验结果表明，GCGR的ICL2和第七跨膜螺旋与第八螺旋之间的连接区域对于识别Gs蛋白发挥关键作用，而受体的另外两个胞内环（ICL1和ICL3）和G蛋白结合口袋内的疏水氨基酸则对于结合Gi蛋白至关重要。
这是首次在一种GPCR分子中明确不同类型G蛋白的识别关键区域，对于深入研究G蛋白的选择性调控机制意义重大。此外，这些发现为偏向性配体药物的设计提供了重要依据：通过选择性抑制其中一种效应蛋白的活化，有效降低药物副作用，将推动抗2型糖尿病药物的研发。