2020年2月19日北京时间凌晨三点，西湖大学周强实验室团队关于成功解析新冠病毒细胞受体结构的重大突破性成果在预印版平台BioRixiv上线，在国际上首次解析了nCov病毒的受体—ACE2的全长结构。此发现为西湖大学承担的浙江省新型冠状病毒肺炎防治应急科研攻关任务的重要成果，更是抗击新型冠状病毒路程上的里程碑，具有重大意义。
「总体而言，ACE2全长结构的解析，将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征，对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用」，清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授说。
新型冠状病毒感染引发的肺炎疫情爆发后，ACE2被鉴定为引起SARS冠状病毒也是此次2019新冠状病毒的基本受体。在SARS中，ACE2的下调在病毒感染后严重肺衰竭的发病机制中起着重要作用。也就是说，新型冠状病毒是通过识别ACE2蛋白进入人体细胞的，ACE2就像是「门把手」，病毒抓住了ACE2，就打开了进入细胞的大门。
在2003年后，ACE2已被鉴定为非典（SARS）冠状病毒感染的一种必需受体，但也是抵抗非典致死性肺衰竭的一种保护性分子。有趣的是，ACE2的非典冠状病毒受体功能与其对Ang II降解的催化活性在机制上并无关联，而ACE2介导的Ang II降解对于肺保护免受非典型肺炎发病机制的影响仍然很重要。换句话说，SARS选择了具有作为肺保护作用的ACE2作为受体，让针对ACE2的靶向治疗进退两难。
而这次，与SARS表现特性极为相似的新型冠状病毒再一次把目标锁定在ACE2上。但值得注意的是，中国国家疾控中心等研究机构联合发表的近九千例新冠肺炎确诊病例和疑似病例数据显示，新冠肺炎的基本传染数R0则高达3.77。从传染能力上来说，这次的新型冠状病毒要比SARS病毒厉害的多。
美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Jason S McLellan团队于2月17日同样在预印版平台bioRxiv发表研究论文，研究人员利用冷冻电镜技术解析了新型冠状病毒的S蛋白结构，还利用表面等离子共振技术（SPR）分析了S蛋白与ACE2的亲和力。他们发现，ACE2蛋白与新型冠状病毒的亲和力竟是SARS病毒的10到20倍，而不是之前的比SARS病毒弱。这也解释了为什么新冠病毒的传染性如此之强。
为了解析新型冠状病毒的S蛋白的结构，McLellan团队的研究人员首先根据已经公开的基因组序列，合成并纯化了新型冠状病毒S蛋白的膜外部分。然后用冷冻电镜给纯化的S蛋白拍了3207张照片，经过3D重建，获得了分辨率为3.5 Å的S蛋白三聚体结构。通过与SARS病毒的结构比较，研究人员发现新型冠状病毒的S蛋白与SARS病毒的在结构上存在差异，但是整体上看相似度很高。
从S蛋白的三聚体来看，新型冠状病毒的三聚体更容易与细胞表面的ACE2蛋白结合。
更让人惊讶的是，研究人员通过表面等离子共振技术（SPR）分析得到的结果表明，新型冠状病毒S蛋白与ACE2的平衡解离常数KD是15 nM，而SARS病毒S蛋白与ACE2的平衡解离常数KD竟然达到了325.8nM。而KD值越大说明解离越多，S蛋白与ACE2的亲和力越弱。经过计算，新型冠状病毒S蛋白与ACE2的亲和力，是SARS病毒S蛋白与ACE2之间亲和力的10倍，甚至20倍。
在McLellan团队的研究人员看来，新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于S蛋白与ACE2蛋白的结合，搞清楚新型冠状病毒S蛋白的结构，以及它与ACE2之间的相互作用，对于新型冠状病毒的传染作用有着重大意义。同时，对于ACE2受体的蛋白结构解析也成为科研探索的道路上一道关卡。
在新型冠状病毒S蛋白结构解析成果的基础上，一个个谜团也扑面而来：ACE2到底在细胞膜上是以什么状态存在？新冠病毒对比SARS病毒与ACE2结合有何异同？所以，西湖大学的周强实验室团队针对这个问题进行了攻坚，首次成功解析ACE2，则是研究新型冠状病毒方向上的一个重大突破。
首先，他们需要获得实验样本——ACE2蛋白全长蛋白，而作为膜蛋白的ACE2本身很难在体外稳定获得。
周强及博士后鄢仁鸿在文献中发现ACE2与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1能够形成复合物。根据他们过去的研究经验，B0AT1 (SLC6A19)是一种中性氨基酸转运蛋白，其在肠细胞中的表面表达需要ACE2，因此这个复合物极有可能稳定住ACE2。
果然，他们通过共表达的方法获得了ACE2与B0AT1优质稳定的复合物，并利用西湖大学的冷冻电镜平台成功解析了其三维结构，分辨率达到2.9埃，对于病毒识别至关重要的胞外结构域分辨率为2.7埃。
作为ACE2- b0at1异二聚体的二聚体组装的复合物，由于ACE2的肽酶结构域的转移而呈现开放和封闭的构象。通过分析ACE2的全长蛋白结构，周强实验室发现ACE2以二聚体形式存在，同时具有开放和关闭两种构象变化，但两种构象均含有与冠状病毒的相互识别界面。作为ACE2- b0at1异二聚体的二聚体组装的复合物，由于ACE2的肽酶结构域的转移而呈现开放和封闭的构象。
该团队发表的文献中表示，这一结构揭示了全长ACE2和B0AT1之间的异质二聚体的组装的高分辨率结构。而建模分析表明，同时结合两个S蛋白三聚体的冠状病毒到一个ACE2二聚体。B0AT1不参与同源二聚，而在颈部区域之间的接触。而由于ACE2是广泛存在的，因此，即使在没有B0AT1的情况下，ACE2也可能以同质二聚体的形式存在。
该分析为SARS-CoV或2019-nCoV病毒感染的分子基础提供了直接线索。
同时，本研究的结构为阐明2019-nCoV感染的机制提供了一个重要的框架，并可能促进潜在疗法的发展。这一研究发现为进一步解析全长ACE2和新冠病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础。而这个工作本身为理解新冠病毒侵染细胞提供了很多有趣的线索。
文献同样提及，由于开始这项工作是因为团队对COVID-19的密切关注，所以结构分析的重点主要集中在ACE2上。但事实上，B0AT1作为一种重要的营养物质输入体，表现出许多不同于其他leutfold转运体的有趣的结构特征。团队的下一个目标是在更多的构象中对B0AT1进行结构测定，并在单独的研究中对B0AT1进行结构分析。
同时，ACE2的结构解析向进一步的科研探索提供了重要线索，比如ACE2的二聚体与新冠病毒S蛋白的三聚体是否可以发生更高层级的交联，从而促进病毒与宿主细胞膜的融合或者内吞？之前有研究表明ACE2的胞外区如果被切割，将会更有效地促进冠状病毒的侵染，但是ACE2与B0AT1的复合物结构显示B0AT1的存在有可能阻碍蛋白酶靠近这个切割位点，这是否解释了为什么病毒侵染症状主要发生在没有B0AT1的肺部？
这一系列通过结构研究揭示的问题有待未来多学科探索。