重症患者的谵妄问题：武汉前线北京专家童朝晖诊疗笔记（三）
童朝晖（左三）在武汉大学中南医院
图文由作者提供
编者按
呼吸危重症专家童朝晖教授是首都医科大学附属朝阳医院副院长，2003年参加抗击非典，今年1月18日抵达武汉，是国家派往武汉的中央指导组专家成员，重点指导和负责武汉危重症患者的临床救治。
以下为童朝晖从武汉发来的2月8日-2月12日的诊疗笔记。希望对一线的医生有所启示。
童朝晖
首都医科大学附属北京朝阳医院副院长
撰文 | 童朝晖
1 2月12日
谈谈关于恢复期血浆治疗的问题
在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版修订版）》中提到“有条件时可采用恢复期血浆治疗”。由此，恢复期血浆治疗引起了大家的关注。那么到底什么是恢复期血浆？其治疗效果如何？应用时又有哪些注意事项呢？
所谓恢复期血浆治疗是指采集康复期患者富含抗体的血液后，经过特殊处理再输注给其他患者的一种被动免疫治疗方法。其中的核心物质即是“抗体（antibody）”，抗体是指机体由于抗原（如病毒）的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质，在病毒被清除后，人体内短期内仍具有较高水平的抗体，随着时间的推移而减少。
有研究表明恢复期SARS患者产生的抗体在4个月达峰，后迅速下降，11%的患者在随访2年后测不出抗体。恢复期血浆已被用于一些感染性疾病的治疗中，但其疗效及安全性仍存在争议。
2006年一篇涉及了1703名患者的meta分析结果提示：在H5N1中，恢复期血浆治疗可能是一种有效、及时和广泛可用的治疗方法，应在临床试验中进行研究。
在H1N1的治疗中，2011年一项研究表明使用恢复期血浆治疗可降低患者呼吸道病毒载量、减少血清中细胞因子反应和病死率。2015年一篇纳入32个有关恢复期血浆治疗SARS或流感的研究的meta分析结果同样提示恢复期血浆可能降低病死率并且是安全的。
然而，2016年发表在新英格兰杂志一项研究发现接受500ml恢复期血浆治疗并未改善埃博拉病毒感染患者的生存率，但其效果可能受到血浆抗体滴度较低的影响，含有较高滴度抗体的血浆治疗是否有效仍有待研究。
2019年 Lancet respir med 发表的一项随机双盲3期临床研究显示，高滴度抗流感免疫血浆相比非免疫血浆（滴度≤1:10）在治疗重症流感时无显著获益。
综上所述，在新冠肺炎的治疗中可以经验性试用恢复期血浆治疗，但其大范围推广仍需进一步临床试验的评估。同时，保证献血者和接受者的安全至关重要。对于血浆的采集与筛选需要进行严格的管理，由于其成分的复杂性，输注时务必密切监测病人反应，警惕过敏等情况的发生。
把握恢复期血浆采集的恰当时机，保证较高的中和抗体滴度水平，选择合适的恢复期新冠肺炎患者，或许有助于遏制疾病的进展。
2 2月10日
今天谈谈谵妄（zhān wàng）的问题。谵妄（delirium）在 ICU 患者中常见，发病率约为30%～50%，接受机械通气的患者该比例可高达50%~75%。
ICU 重症患者常常由于昼夜节律颠倒、紧张焦虑情绪、潜在的神经精神疾病和由病毒性肺炎缺氧所致的脑病等因素导致谵妄状态，这在危重症新型冠状病毒肺炎患者中并不少见。
谵妄又被称为急性脑综合征，是由多种原因导致的临床综合征，主要表现为注意力无法集中和认知功能障碍，通常起病急，病情波动明显。
谵妄在 ICU 患者中常见，发病率约30％~50%，接受机械通气的患者该比例可高达50％~75％。高龄、痴呆、昏迷史、入 ICU 前手术或创伤史、疾病的严重程度等均为谵妄发生的危险因素。与无谵妄患者相比，谵妄患者机械通气及住院时间更长、病死率更高、长期认知损害风险更高。因此，谵妄的管理极为重要，除了治疗原发疾病，合理的非药物和药物干预也很关键。
关于谵妄的非药物干预，2018年 PADIS 指南推荐使用多元非药物干预措施，包括：认知刺激，使用闹钟调整生物节律，尽量减少光和噪音而改善睡眠等。该干预主要关注（但不限于）降低成人危重患者谵妄可变的危险因素，改善认知，优化睡眠、活动、听觉及视觉。多项研究评估了这些干预措施，提示可改善患者预后，因此，对危重患者谵妄状态进行早期干预是可行的。
关于谵妄的药物预防及治疗，2018年 PADIS 指南指出，不推荐常规使用氟哌啶醇（一种非典型的抗精神病药）或 HMG-CoA 还原酶抑制剂（例如他汀）治疗谵妄，推荐使用右美托咪定治疗成人机械通气患者的谵妄，例如，因为躁动妨碍了脱机／患者自行拔管等情况。
2018年 AJRCCM 发表的研究结果表明，夜间给予小剂量镇静药物右美托咪定可以预防 ICU 患者的谵妄。而 MIND-USA 研究提示，与安慰剂相比，氟哌啶醇及齐拉西酮均不能为 ICU 谵妄患者提供明显获益。
2018年 JAMA 上发表的一项研究同样认为，氟哌啶醇不能降低危重患者发生谵妄的风险，且没有提高患者28天的存活率。
因此，目前尚无令人信服的数据支持使用抗精神病药预防或治疗谵妄，针对当前危重症新型冠状病毒肺炎患者，谵妄的管理也是我们不能忽视的重要的治疗内容之一。
3 2月9日
在这次新型冠状病毒肺炎的救治中，我们发现很多气管插管上呼吸机的患者给镇静、肌松药物的剂量比较大……
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者在接受有创机械通气时往往伴随有紧张、焦虑、疼痛、缺氧等带来的不适，出现人机抵抗，吸气努力过大等现象，可能造成肺损伤，因而 ICU 医生常常给予患者镇静镇痛和肌松药物。
我们在本次对重症新冠肺炎患者的救治过程中发现，ARDS 患者机械通气普遍镇静较深，很多患者在深度镇静镇痛药物下完全丧失了自主呼吸且对于刺激也无/或仅有很弱的咳嗽反射，这对于患者的气道管理，后期的拔管和肺康复都是不利的。
镇静过深意味着患者很可能完全丧失自主呼吸，而学界对于是否应该对机械通气患者保留一定的自主呼吸争论不休。
目前国际上比较受大家认同的看法是：对于轻到中度的 ARDS 患者，机械通气期间保留患者自主呼吸可能有益，而对于重度 ARDS 患者，更多的证据证明保留自主呼吸对于患者有害。有研究表明，完全控制通气可致重力依赖区通气不良，膈肌萎缩，自主呼吸可以改善通气血流比，降低肺应变，但过强的自主吸气努力也会带来一系列问题，包括：人机不协调，增加跨肺压，加重肺水肿和气体摆动等。
最近的一项大型观察性研究通过比较氧合指数匹配的有自主吸气努力和无自主吸气努力的患者的病死率、住 ICU 时间和住院时间长短发现，虽然病死率无显著差异，但有自主吸气努力与更短的住 ICU 时间和住院时间有关。
在中重度 ARDS 患者中进行的 BiRDS 研究表明：在 BiPAP-APRV 模式下辅以自主吸气努力与控制通气在全因住院病死率方面没有差异。一个减少重症 ARDS 患者吸气努力伤害的方法可能是在疾病早期使用神经肌肉阻滞剂，但关于神经肌肉阻滞剂对于 ARDS 患者预后的影响也无统一的结论。
2010年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的 ACURASYS 研究结果表明，对于重症 ARDS 患者，早期使用肌松药物可以改善90天病死率，并增加脱离呼吸机时间且不减弱肌肉力量，而2019年同样发表在 NEJM 的 ROSE 研究却得出了相反的结论：在接受高 PEEP 治疗的中重度 ARDS 患者中，使用肌松药物并不显著改善90天病死率。
尽管两个著名的研究得出了相反的结果，但我们仍要注意他们在实验设计上的差别可能会影响对结果的解释。
本次世界卫生组织（WHO）对严重急性呼吸道感染（SARI）患者使用神经肌肉阻滞剂的推荐还是非常谨慎，对于中重度 ARDS 患者氧合指数（P/F<150)，不推荐常规持续输注神经肌肉阻滞剂，除非存在下述特殊情况：镇静状态下的人机不同步或难以纠正的低氧或高碳酸血症。
本次新型冠状病毒肺炎患者，很多病程较长，在缺氧时间长、免疫系统失衡等因素共同作用下，肺损伤严重，治疗上氧合指数往往拖到很低水平才进行气管插管，这样的患者气管插管时的镇静镇痛策略和肌松药物的使用值得我们深思。
4 2月8日
早期肾脏替代治疗能否缓解新型重症冠状病毒肺炎患者的细胞因子风暴？
重症、危重症新型冠状病毒肺炎患者体内存在炎性因子的上调，这一点在新近发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的描述首批感染者临床特征的研究中已经得到证实：与非 ICU 患者相比较，入住 ICU 的患者具有更高的血浆白介素（IL）-2、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎症因子水平。
在新发表在《中华结核和呼吸杂志》的29例 2019-nCoV 患者资料表明，危重症和重症患者较轻症患者血清中 IL-2受体（IL-2R）、IL-6 表达水平显著升高，这说明，重症、危重症新型冠状病毒肺炎患者很可能存在细胞因子风暴（cytokine storm）。
细胞因子风暴（cytokine storm）是指机体感染微生物后引起体内多种细胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、干扰素（IFN）-α、IFN-p、IFN-y、MCP-1 和 IL-8 等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭的重要原因之一。
SARS 冠状病毒、H1N1 流感病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒感染均可导致细胞因子风暴，重症感染患者血清中 IL-17、干扰素诱导蛋白（IP）-10、IL-6、角化细胞源性生长因子（KC）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、MCP-1、干扰素γ诱导单核细胞因子（MIG）等细胞因子水平显著增高。
细胞因子风暴在上述病毒导致的 ARDS 中具有重要作用，进而引起过激的免疫反应，免疫调控网络失衡，最终导致多器官功能衰竭。
针对细胞因子风暴的治疗，除了激素、免疫抑制药物等药物治疗手段，重症、危重症患者的综合管理尤为重要。有学者认为，通过早期行持续肾脏替代治疗（CRRT）可以清除患者体内的炎症因子，减轻细胞因子风暴；也有研究表明在脓毒症和脓毒性休克患者中应用 CRRT 和血液净化技术可以降低血浆 IL-8 水平并改善微灌注。
2018年发表在 NEJM 的关于肾脏替代治疗（RRT）时机的研究表明，对于合并严重急性肾功能损伤的脓毒性休克患者，早期使用肾脏替代治疗和推迟使用肾脏替代治疗的患者在90天病死率上无显著差异。
Wald 等人的一项随机对照临床研究（RCT）显示，将一旦满足改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2期急性肾损伤（AKI）标准的患者，随机分为提前启动 RRT 组和危重成人的标准 RRT 启动组进行比较发现，两组患者在90天生存率 RRT 和相关并发症方面无明显差异。
2016年发表的 ELAIN 研究显示，早期 RRT 组90天病死率显著降低。目前关于肾脏替代治疗的最佳时机仍无定论。因为中等分子量水溶性、不与血浆蛋白分子结合的炎症介质可被血液过滤器清除，因此对流方式和高剂量 CRRT 的潜在好处也是当前对于严重脓毒症患者的研究热点，但是相关大型临床研究也未在是否改善预后这一问题上得出我们想要的答案。
由于增加透析强度明显无效，因而出现了一些专门为脓毒症患者设计的特殊滤器，如高截留膜（HCO），旨在加强炎症介质的清除；同样的，配对血浆滤过吸附（CPFA）技术是基于 RRT 的炎性介质清除技术。
著名的 COMPACT 研究和 COMPACT2 研究却没有得到理想的结果：COMPACT 研究没有发现在医院病死率或次要终点方面有任何统计学差异，而 COMPACT2 研究因为在中期分析发现 CPFA 治疗脓毒性休克患者早期病死率更高而不得不提前终止。
虽然新的肾脏替代治疗技术层出不穷，但是这些传统或经改良的治疗模式尚未显示出在重症危重症患者病死率方面的益处，使用肾脏替代治疗的时机也无统一说法，但我们要注意的是：在重症、危重症患者中使用肾脏替代治疗给患者带来的相关风险的管控则更加重要的。
总而言之，重症、危重症新型冠状病毒肺炎患者的肾脏替代治疗的效果还需要临床研究进一步证实。