20世纪50年代,时任广州中山医学院儿科教授兼主任的钟世藩,开始了乙脑病毒的培养和分离工作。因为缺乏研究经费,他自费买来小白鼠,在自家书房研究,顺便还把自己儿子培养成了一名“小白鼠饲养员”。钟世藩所使用的小白鼠,对中国人来说并不陌生——如今,人们经常以此来形容“试验品”。事实上,在中国实验室中常见的小白鼠,是1946年才借道印度到云南昆明,进而在国内广泛使用的品种。
鼠年来了,我们打算聊聊人类科研事业里不可替代的小鼠。顺祝身体健康,健康过年。
在科学实验中,小鼠是其中应用最广的一类被试对象,它也出现在最近的新闻中。2020年1月21日,一家名为京天成的生物公司官方微信公众号发布了这样一篇文章:这个重磅的消息似乎给当下灾情带来了曙光。但随后在财经网的进一步报道中,京天成生物回应称:目前只是用小鼠实验得到的抗体,远不能应用于临床。
尽管该公司表示,以这样的形式放出消息是为了和医药圈的人进行探讨,为未来做储备,但难免有蹭热点之嫌。撇开其它炒作因素,利用实验小鼠制备抗体确实是常见手段。人具备免疫系统,且能够在体液免疫的帮助下,对入侵人体的有害因素——抗原,产生特异性的抗体。这之后,如果同样的抗原再次入侵,抗体就能够识别这些抗原,引导免疫系统消灭这些抗原。但我们不能用人体作为生产抗体的容器,所以实验小鼠便派上了用场。
抗体药物开发者们利用小鼠的免疫系统,制备能够识别目标蛋白(病原体)的抗体,作为药物来治疗一些人类疾病。
小鼠易于繁殖,每一代数量多,寿命有限,遗传信息清晰……所有这一切特点,都昭示着它们仿佛是“天生用来做实验的命”。但事实是,这些大量用于生化实验的小动物,并非“老鼠过街”的那些老鼠,而是人类有意培育的品种,其皮毛颜色也不仅仅是白色。实验室里的小鼠起源自人人喊打的——家鼠。
1907年,哈佛大学本科生克拉伦斯·库克·利特尔(Clarence Cook Little)在其导师指导下,开始研究小鼠皮毛颜色的遗传规律,即“什么颜色的小鼠能生出什么颜色的小小鼠”的问题。克拉伦斯用了两年时间培养,得到一对浅棕色皮毛的家鼠(浅棕色皮毛由隐性基因决定,这意味着这对小鼠是“纯种”,其后代只会是浅棕色)。
之后的几年,他用这对小鼠的后代,有“兄弟姐妹”关系的小鼠近亲繁殖,筛选强健的小鼠继续繁殖,如此重复。由于近亲繁殖,每一代小鼠的父母的基因组差异越来越小,小小鼠的基因也越来越统一。在繁育超过二十代小鼠之后,第一个纯系(近交品系)小鼠诞生了,还有一个奇怪的名字:dbr(后被更名为DBA)。
1929年,克拉伦斯用募捐得来的5万美元,在缅因州的巴尔港创立了杰克森实验室(The Jackson Laboratory),当时实验室只有8名员工。1933年,杰克森实验室开始正式对外出售实验用纯系小鼠,成为世界上第一家卖实验小鼠的机构。得益于“卖小鼠”的生意,在此后的90年中,杰克森实验室的规模从9人,发展到现在的70多个团队,超过2200位员工,分布在美国三个州以及中国上海的四个研究所。
随着科学研究和疾病模型需求日益翻新,杰克森实验室小鼠的品系数量也不断增多,目前已超过11000种。其实杰克森实验室的成立初衷并非赚钱,而是希望以小鼠为研究对象,帮人类理解癌症,并验证克拉伦斯提出的“癌症可遗传”的设想。如今,随着现代医学的发展,实验室的愿景也而不断拓宽。现在他们专注于人类及其它哺乳动物基因组的复杂特性,希望能够揭开关于人类疾病的秘密。
2017年9月,南京大学及其两家附属科研单位——南京生物医药研究院和南京大学模式动物研究所,就遭遇了杰克森实验室起诉。后者认为,南京大学方面从杰克森实验室购入小鼠后,违反了原本的销售协议,私自养殖并低价销售其后代。杰克森实验室发起的起诉意味深长,因为南京生物医药研究院规模太大了,它是亚洲最大的遗传基因工程小鼠研发中心,拥有的实验动物品系总量达3000多种,位居世界第四。
以这种体量来抢市场,杰克森实验室无论如何不能忍。
2019年夏天,在一天早晚例行的检查中,实验室管理员发现笼子里有一只死去的小鼠。没人知道它为什么死掉。博士后Joe的实验计划显示,小鼠的死亡时间提前了好几天,而且,其体征记录还少了几次。按学院规定,这只小鼠被判定为虐待致死。
“虐待小鼠”的报告导致 Joe 受到严重警告,实验室的其他人也遭池鱼之殃:在此后的三个多月,整个实验室被禁止开展任何动物相关的实验。这起发生于国外某知名高校的事件,折射出国外对于实验动物福利的管理之严。但在国内,每天都有小鼠不明不白地死去,乏人问津。