2019年新药审批收官后，中国、美国和欧洲新药监管机构批复的创新药数量相继出炉。这些数据有哪些意义？对我国医药研发有哪些可以借鉴的地方？为此，本报编辑部邀请中国工程院院士刘昌孝进行点评。2019年的统计数据显示，美欧获批的创新药133种，其中诺华以10个创新药位居全球新药研发排行榜首位。
我国恒瑞医药、豪森药业均有两款创新药获批，位列中美欧市场获批创新药企业前20强，这证明我国已进入药品创新研发世界第二梯队。截至2019年12月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准了48款创新药（37个新分子实体和11个生物制品），其中28个在美国首次批准，相比2018年少11个。欧盟药品管理局共批准了37个创新药，相比2018年少27个。
中国国家药品监督管理局（NMPA）共批准了48个创新药（世界首次批准的仅5个，比美国少23个、比日本少6个）。中国2019年批准的48个新药中，有31个来自跨国药企，外企仍然是最大赢家，仅有11款新药来自国内药企。优先审评成为“主流”。为加速临床急需药物上市，FDA采用优先多种审评审批的监管方法以加快新药研发和审批。
2019年已批准的48个新药中，共有30个新药（63%）至少获得四大快速资格中的一种。25个新药获得了孤儿药资格，有25个被认定为优先审评，均占52%。突破性治疗认定批准的药品有Zulresso、Balversa、Polivy、Turalio和Rozlytrek，占10.4%。
编者按全球范围内共有62个首次获批的抗癌新药，分布于16个肿瘤适应证的治疗领域，主要集中在美国（10个）、日本（3个）和中国（3个）。这些药物适应证分布较分散，其中血液领域有8个新药获批。因治疗的急需性和现有疗法的低有效性原因，各国药物监管机构纷纷利用政策红利加快药物进入市场的速度。16个肿瘤领域获批新药中，15个获优先审评、7个获孤儿药资格认定、8个获突破性疗法认定。
FDA的优先审批有利于临床所需的新药及早上市，也是企业设法早日获得回报的渠道。几年前，美国国会就担忧新药上市后的安全和疗效问题。去年PharmExec杂志发表文章怀疑这一制度，因为药物是否可获得6个月的优先审评资格原本应由FDA根据该药物是否是孤儿药、突破性药物或者是否满足医疗需求综合评价后确定，否则就破坏了FDA的评价体系，为其监管流程添加了负担。
以2019年为例，FDA批准的48个新药中，超过20个（43%）是在第四季度获批，12月份获批有7个，远高于平均月度水平。在NMPA批准的53个新药中，第四季度批准了27个（51%），12月份占了18个。根据《华尔街日报》2020年1月3日报道，美国哈佛商学院研究表明：在年底批准的药物或许会带来更多的住院治疗事件、危及生命事件，甚至死亡风险。
对于FDA在年底批准的新药，科学家也担忧会有更高的安全性风险。医药创新研发的回报率逐年下降。创新研发过程在很大程度上具有商业风险，投资有回报才能促使投资者企业家有从事研发的积极性。据统计，2000年以来投资回报率在快速下降，从2000年回报率20%，降到2010年10.9%、2016年3.7%、2018年的1.9%。
也就是说从5年可以收回投资成本，经过近20年的变化，需要近50年才能回收投资成本，这其中的原因有研发成本虚高、临床价值难认可、新药价高难以承受等。过去20年间，新药研发成本快速增长，从不足15亿美元上升到现在的26亿美元。《科学》杂志去年发布了一个调查报告，列举了4个医药研发公司的研发资金投入和运营推广资金投入的数据，发现后者明显高于前者。
这4家公司的平均总投入是237亿美元，而其中运营投入为135亿美元，真正研发投入仅102亿美元。此外，资金和投入回报失调被迫使药企调整创新战略。2019年12月，赛诺菲宣布停止糖尿病药物的研发工作，并通过紧缩开支和调整供应链，到2022年拟节省22亿美元的研发开支。安进也宣布退出中枢疾病药物的研发，继而与百济签订了27亿美元的合作合同，共同开发肿瘤药物。
默沙东宣布因企业重组改造项目并裁员，法国的研发裁员超过1/3。除默沙东，2019年以来跨国药企裁员的消息不断。政府为减轻医保负担，导向鼓励使用仿制药，挤占创新药的市场份额。各国政府均将一定比例GDP的资金用于国民医疗服务开支，并根据政府和个人的负担能力确定医保报销比例和范围。从美国这几年的处方量统计来看，91%为仿制药处方，仅9%为创新（专利）药。
而这一政策不但挤占了新药市场，也影响了新药的回报率。美国鼓励使用仿制药政策，每年可节约2600亿美元的开支。德国和英国的仿制药处方量分别是82%和73%，专利药分别为18%和27%。医药创新的“核心目标”是临床疗效。临床试验失败的原因在不同阶段有所不同。
有文献对临床I期和临床II期失败案例分析发现，临床I期失败最多的原因是安全性，因有效性失败的比例不足9%（14/157）；到临床II期，失败最多的原因是有效性，比例达35%（31/89）；而到了临床Ⅲ期，有效性作为最主要的失败原因，占比高达55%。在广泛临床应用中，即使已经批准上市的新药也不可能对患者100%有效。
2019年7月，英国医学杂志（BMJ）分析2011年以来欧洲上市的216个新药，认为只有1/4的新药超过了现有市场的药物，3/4基本疗效微弱，或无疗效。失败的临床试验对研究者和等待新药上市的患者产生了重大的影响。15个临床试验失败案例中包括不同公司的项目，如诺华投资了2019年3项最大的失败案例，而AbbVie和Biogen、Eisai则投资了两项失败试验。
从技术上讲，此名单囊括了从小分子到生物制剂、疫苗、基因疗法和基因编辑等方面的药物。如治疗神经胶质瘤的Depatux-M因在3期-1临床试验，患者效果达不到预期而失败。目前，患者大多接受了外科手术和化/放疗，但前景仍然黯淡，平均生存时间仅为12~18个月，诊断后仅有5%的存活率。
又如Biogen和Eisai公司联合研制的BACE抑制剂Elenbecestat治疗阿尔茨海默氏症药物于去年9月份暂停了试验。该药被设计为阻止参与形成淀粉样β肽的酶，是数十种失败的靶向淀粉样蛋白药物中的一种。由于安全性和有效性问题，其研究被搁置，甚至还可能导致症状恶化。在对Ⅲ期临床试验的数据进行检查后发现，这种药物是没有前途的，之后该药退出研究也与安全性问题有关。
此外，药害事件是全球关注的重大问题。据媒体去年8月报道，现在处于极度抵制阿片类药物时期，美国因止痛药滥用死亡人数已经影响到人均寿命。2017年约有67000人死于处方药滥用，所以FDA严控此类药物开发。如经过近15年的临床前和临床研发的新药NKTR-181（Loxicodegol），从安全角度考虑，在今年1月初被FDA投票否决上市申请。