中国科学院上海药物研究所12月29日在北京举办“‘九期一’全球战略发布暨第一届脑肠轴论坛”对外宣布，中国原创治疗阿尔茨海默病新药“九期一”(甘露特钠胶囊，代号：GV-971)当天正式在国内上市，患者可凭医生处方，在全国各大专业药房（DTP药房）购买，每盒895元。至此，“九期一”也由一纸新药证书变成造福患者和患者家庭的一粒新药，将为全球阿尔茨海默病患者提供“中国处方”。
“九期一”是由中国科学家历时22年原创研发、中国企业投入、拥有完全自主知识产权的治疗阿尔茨海默病新药，也是自2003年以来全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的新药。阿尔茨海默病就是人们俗称的老年性痴呆，从多重角度看，甘露特钠的出现意义非凡。全球“苦老年痴呆久矣”，多年来一直没有真正可以治疗阿尔茨海默病的药物，现有的治疗都是姑息疗法。
甘露特钠能改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，既是一种疗效上的进展，也填补了过去17年阿尔茨海默病治疗领域无新药上市的空白。
如果未来临床用药显示该药具有明显效果，对于全球的阿尔茨海默病患者都将是巨大的利好。统计数据显示，2018年，全球有近5000万阿尔茨海默病患者，到2050年预计将增加至1.52亿人。中国阿尔茨海默病患者数量在全球居首位，约1000万人，而且随着人口老龄化加速，预计到2050年中国患者将达到4000万人。治疗阿尔茨海默病的医疗费用也极为惊人，2018年全球治疗及照料该病患者的费用已达万亿美元。
甘露特钠经过了比较标准的现代药物研究的评判，即随机双盲对照研究。这一研究项目历经22年，共有1199例受试者参与了甘露特钠1、2、3期临床试验研究。其中3期临床试验有818例受试者，在全国34家三级甲等医院开展，患者的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）改善2.54分。试验结果经得起检验，因此才能获得SFDA批准。
这款中国人自主研发的治疗阿尔茨海默病的新药，开创了一种新的药理和疗效模式。
迄今，治疗阿尔茨海默病的大多数药物都是指向被认定为引发该病的物质—大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白，要么削减这两种蛋白，要么抑制或阻止这两种蛋白扩大，从而获得疗效。虽然甘露特钠也是指向这两种蛋白，但是治疗途径不一样。它通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，从而减少外周神经及中枢神经炎症，由此再降低大脑Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，最后改善认知功能障碍。
在阿尔茨海默病研究领域，现在一个逐渐被证实的“卫生学假说”是——阿尔茨海默病可能始发于肠道，并与肠道菌群的失衡密切相关。甘露特钠研发团队发现，肠道菌群的变化会引起苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累，从而导致神经炎症的发生，最终产生认知功能障碍。所以，甘露特钠的机制是靶向脑-肠轴，而不是直接靶向大脑中的蛋白沉积物。
现在，多项研究也表明，人的很多疾病都与肠道菌群有关。肠道菌群除了与消化吸收功能有关外，还有其他多种功能，如免疫调节功能，促进人的免疫器官的发育成熟，保护人体不受病原微生物的侵袭；维持酸碱平衡，产生代谢物以影响中枢神经，也即脑-肠轴效应。所以，甘露特钠针对脑-肠轴途径而产生作用是有一定根据的。
药效有待进一步观察。目前甘露特钠已经上市，但这只是第一步。
未来，还要看该药物的治疗效果、受益人群广度以及是否有副作用等。关于甘露特钠的作用机理和研究细节，还是存在一些不太明确的问题。首先，尽管研究者提出了新的作用路径，即脑-肠轴，但是药物的信号作用通路和作用机理还是不太清楚。具体而言，药物调控肠道什么细菌，调控通路是什么，会抑制肠道菌群产生的哪种特定代谢产物的异常增多，作用位点在什么地方，均不太清楚。
其次，该药的项目方没有公布其生物标志物检测数据。
2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）公布了一个评判阿尔茨海默病治疗有效性的指标，即对于早期阿尔茨海默病患者，可以通过脑脊液中的Aβ和磷酸化tau蛋白作为生物学标志物的改善来做疗效的证据。Aβ是阿尔茨海默病病理学的核心，Aβ主要有两种构型：Aβ40和Aβ42。脑内Aβ负荷与脑脊液Aβ42水平呈负相关，即当脑内Aβ负荷增加、沉积增多导致阿尔茨海默病病理特征形成时，脑脊液Aβ42随即降低。
血浆中Aβ42的变化也类似脑脊液，在阿尔茨海默病发病之前先升高，随着症状加重、痴呆形成，外周血浆Aβ42随即很快下降。但是，在甘露特钠的临床试验中，没有公布生物标志物检测数据。与普通人相比，阿尔茨海默病患者的神经元会少很多，因此，服药后神经元数量是否上升也是判断患者是否好转、药物是否有效的一种客观标准。但是，甘露特钠的临床试验结果没有显示出患者在服药后神经元数量是否发生变化。
另一方面，甘露特钠的临床试验效果也与一些传统药物（如美金刚）的效果差不多，并没有显著区别。从临床试验效果来看，服用甘露特钠的受试者与对照组相比，ADAS-cog12量表显示的平均改善值为2.54分，重度阿尔茨海默病患者的平均改善值为4.55分。
ADAS-cog12量表（阿尔茨海默病评价量表-认知分量表）是一个70分制的量表，轻、中度阿尔茨海默病患者改善2.54分，意味着改善程度还不到10%；重度患者改善4.55分，改善程度也不到10%。接近10%的改善虽然是一种进步，但药效的改观并不大，而且与现在临床上治疗阿尔茨海默病的一些常规药物大致相似。
现在临床上使用较多的治疗或缓解阿尔茨海默病患者症状的药物是美金刚，于2002年获得FDA批准，是距今最近的一个获批药物。此前还有他克林（1993年获批）、多奈哌齐（1996年获批）、卡巴拉汀（2000年获批）、加兰他敏（2001年获批）4种药物获批，这5种药都是改善症状类药物，仅可轻度改善患者的认知功能。目前较常用的美金刚改善患者症状的程度约为10%。
因此，美金刚虽然在采用，但被视为并无实质性疗效。与美金刚改善阿尔茨海默病患者认知效果差不多的甘露特钠是否为一种实质突破，当然值得观察。
ADAS-cog12量表是评价阿尔茨海默病患者疗效的主要疗效终点，还有一类评价是次要疗效终点，评价的方式包括临床印象变化量表（CIBIC-plus）、阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表（ADCS-ADL）、神经精神量表（NPI）等。以CIBIC-plus为例，它属于主观指标，也称为患者汇报结果（PRO），主要是病人的主观感受，在回答医生的提问时，往往客观性不强，会受到医生提示的影响。
研究者对甘露特钠进行临床试验的过程中，在最关键的第24～36周，对照组的受试者（未服用甘露特钠）病情突然出现恶化。根据以往的经验，实验中对照组（未服用药物的轻、中度阿尔茨海默病患者）的ADAS-cog12量表评分不会出现快速的起伏，而是水平稳定或逐步恶化。与1996年被FDA批准上市的多奈哌齐的临床试验相比，甘露特钠的试验呈现相反的状况。
多奈哌齐对照组患者在前6周病情有所改善，但是之后一直呈下降趋势并恶化。事实上，无论是CIBIC-plus，还是ADAS-cog12量表，都很难轻易测试出在轻度阿尔茨海默病患者中出现的症状的快速变化，这种“突然恶化”的试验结果是如何得出的呢？同时，甘露特钠相关的药理、毒理等临床数据都没有披露，试验时间不长，只有36周，这些都是被质疑的理由。
综合这些因素，有研究人员认为，对于甘露特钠临床试验效果的评价，存在指标选择的问题，主要指标结果不一致，同时分析方法存在较大的偏差，因而药物的真正疗效难以获知。正是由于这些原因，国家药品监督管理局要求甘露特钠的申请人在该药上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究。
药物研发困难重重。
在过去的20多年中，全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发抗御阿尔茨海默病的药物，已有320余种药物进入临床研究，但最终结果令人失望。这些药物研发失败的原因主要是没有疗效或疗效不大，以及出现不良反应。抗阿尔茨海默病药物研发失败率高达99.6%。在最近几年，包括百健、礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏在内的制药巨头投资达数十亿美元的多个单抗药物都在3期临床惨遭失败。
可以看到，阿尔茨海默病的药物研发困难重重，但所有的药物研发也遵循着一个原则，即试错，看哪一种药物的药理更经得起临床实践的检验。
对发病机理的新解释。阿尔茨海默病还有一个核心的问题，Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化是否为该病的病因。对此，已经有一些研究人员提出了新的发病机理。美国和新加坡的研究人员最近提出，代谢功能障碍或是引发阿尔茨海默病的主要原因。
其中，细胞线粒体功能异常或许是导致阿尔茨海默病的罪魁祸首。研究人员发现，在Aβ水平明显增加之前，患者机体代谢功能缺陷就被检测到了，他们在秀丽隐杆线虫身上能识别出这些改变，秀丽隐杆线虫则与人类细胞在分子水平上有很多相似之处。而且，治疗糖尿病的药物二甲双胍或能有效逆转这些代谢缺陷，并能使线虫的生理机能和寿命恢复正常。如果能进一步证实，或许二甲双胍也可用于治疗阿尔茨海默病。
现在，中国研究人员研发的新药虽然依循的是脑-肠轴新路径，但也是针对已经死亡的Aβ和tau蛋白，这与阿杜卡奴抗体类似，所以还需要时间来证明这两种药物的效果。如果有效，则目前的阿尔茨海默病病因的主流学说可以获得验证，这两种药物也会给全球近5000万患者带来福音；如果无效，就应当重新审视阿尔茨海默病的病因，再重新研发有针对性的药物。
由于对阿尔茨海默病的发病机理的解释并不一致，而且针对大脑中Aβ和tau蛋白沉积并清除这两种蛋白的药物效果也不明显，因此可以看到，治疗阿尔茨海默病还有另外的选择，上面提到的美金刚就不是针对Aβ和tau蛋白的，而是通过改善神经元功能（解除化学物质对神经元功能的抑制）来缓解痴呆症状。谷氨酸浓度升高可导致神经元损伤，产生痴呆症状，而美金刚能阻断谷氨酸浓度升高后对神经元的损伤，从而缓解痴呆症状。
因此，美金刚的作用原理是针对那些尚未退性的神经元，而甘露特钠和阿杜卡奴抗体针对的是神经元死亡后形成的Aβ和tau蛋白沉积。两者的作用机理不同，实际上也是在竞争和试错，看哪一种药物更有效。
但是，此前的临床实践已经证明，美金刚只能缓解痴呆症状，无法治愈阿尔茨海默病，因此世界卫生组织对美金刚的态度是一般性推荐使用。现在，人们可以等待甘露特钠和阿杜卡奴抗体的治疗效果。只有让患者试用一段时间，才能获得更明确的评价。如果效果较好甚至极好，或许能获得世界卫生组织的特别推荐。