他们试图解读“癌症基因早筛”概念，挖掘其中的技术原理与产业进展，希望你再次听到这个词时不会一脸茫然。
美东时间2019年11月21日，一家名为“泛生子基因”的精准医疗公司向美国证券交易委员会递交了招股书；12月17日，另一家名为燃石医学的公司，也传出明年上市的消息。如果顺利，精准医疗中概股将实现“两开花”。值得注意的是，这两家中国公司都在投入重金研究“癌症基因早筛”技术。但对大众而言，癌症基因早筛还是十分陌生的故事——它们的原理是什么？这些公司又有哪些烦恼？
全世界都在面临越来越严重的癌症威胁，这可能是个不太好的消息。新的研究显示，在2007~2017年195个国家的95个癌症大类中，几乎所有国家的癌症发病率都在提升，超过四分之一的人都有患癌风险。
最近引发人们关注的案例，当属33岁的首钢男篮队长吉喆因肺癌去世的消息。媒体报称，吉喆在确诊癌症时，已是肺癌中晚期——这是个值得注意的细节。对多数癌种来说，“早发现、早治疗”，预后越乐观。
有数据为证：Cancer Statistics 2019指出，过去二十年，早期筛查和及时治疗使美国多种癌症死亡率直线下降：男性肺癌死亡率下降48%（1990~2016）；女性肺癌死亡率下降23%（2002~2016）；乳腺癌的死亡率下降40%（1989~2016）；前列腺癌死亡率下降51%（1993~2016）；直结肠癌死亡率下降53%（1970~2016）。
除了死亡率下降，早发现的治疗成本也较低。有癌症早筛从业者告诉放大灯团队，以肝癌为例，发现得早，一个切除手术只要3万~5万元（包括后期护理费用），而中晚期肝癌支出大大提升，使用靶向药治疗的成本是约28万/年，一旦产生耐药性，需要重新寻找靶点并换药。从患者体验和财力负担的角度来说，癌症诊疗“重心前移”是大势所趋，“早筛”显得越来越重要。
到目前为止，人们已开发或正试验多种可用于癌症早筛的技术，包括：钼靶摄片（用于乳腺癌）、低剂量螺旋CT（LDCT）、B超、核磁共振、消化道内窥镜、循环肿瘤细胞（CTC）、分子标志物、循环肿瘤DNA（ctDNA）、粪便DNA（stDNA，用于结直肠癌筛查）。传统的早筛手段各有缺点。
B超可谓简便廉价的筛查手段，灵敏度高的B超可以检测出直径1毫米的肿瘤，但它并不能应对所有癌种，且直径小于3厘米的肿瘤（例如肝癌）相对隐蔽，一般医生漏检可能性较大；增强CT虽不错，但副作用较大（碘对比剂可能引发过敏，糖尿病、肾功不佳者也不适用），且这些昂贵的设备也不是随处可得。
抽血检查看起来是个不错的选择，目前一些体检机构通过血液、尿液等样品，检查癌胚抗原等肿瘤标志物以判断是否患癌。不过，这些传统肿瘤标志物检测极易出现假阳性或假阴性，除了前列腺癌特异抗原（PSA）之外，权威的医学指南并不推荐用肿瘤标志物来筛查癌症。
如果有一种新方法，抽一管血，查个DNA就能筛查癌症，你要不要试试？
事实上，这就是以ctDNA为代表的癌症早筛技术的最大卖点：在肿瘤还未形成时，发现致癌基因的突变。ctDNA，即“循环肿瘤DNA”，可理解为肿瘤细胞破裂后向血液循环系统释放的DNA碎片；所谓cfDNA，即“循环游离DNA”，是外周血液中的DNA碎片。研究发现，通过收集和检测这些碎片，有可能发现癌细胞DNA的蛛丝马迹包括碱基突变和DNA甲基化，并及早治疗。
cfDNA包含了正常细胞的DNA，ctDNA则专指肿瘤细胞的DNA。因此，有些公司也倾向于对外宣称以cfDNA筛查早期癌症。这种以ctDNA为研究对象，名为“癌症基因早筛”的泛癌种早筛技术，近年来成了生物技术公司的热门研究对象。
必须指出的是，同样是基因检测，“癌症基因早筛”与“癌症遗传风险评估”是完全不同的概念。
所谓“癌症遗传风险评估”，是在人患癌之前，针对遗传易感基因进行检测，其检测的是人患癌的可能性，重在预防（如著名影星安吉丽娜·朱莉因遗传携带相关癌症易感基因，主动选择提前切除乳腺和卵巢）。本文提到的“癌症基因早筛”，则是通过癌细胞释放出的基因等蛛丝马迹，确定人是否已经罹患癌症或处于尚未形成实体瘤的癌症极早期阶段，重在诊断。
近4年来，仅在中国和美国，就有多家投入“癌症基因早期筛查”业务的生物科技公司拿到巨额融资，其中，大部分筛查技术都是以ctDNA研究为主。为何有这么多投资方和公司愿意投入ctDNA的研究？从赚钱的角度来看，人们实在无法拒绝如此庞大的潜力市场。中国癌症诊疗市场正在快速增长。
全球增长咨询公司Frost & Sullivan发布报告称，2018年全中国治疗癌症的费用是2198亿美元，2023年会增加到3517亿美元，2030年则会增长至5920亿美元。未来，近6000亿美元的癌症诊疗市场，基因检测业务规模可达千亿元。
普华永道旗下咨询机构思略特即预测，到2023年，中国肿瘤基因检测市场将会保持25%以上的年均复合增长率，年检测量将达到60万~70万次，年检测费用将达到60亿元，潜在市场空间可达到500亿~1000亿元。
在如此庞大的市场中，癌症基因早筛业务应得一杯羹。目前，医疗公司主要关注肝癌和肺癌（也是中国发病率居前的癌种）。
第三方机构Frost & Sullivan预测显示，在中国，仅早期肝癌筛查的市场规模就可达到72亿美元，早期肺癌筛查规模则将达到58亿美元。从花钱的角度看，研究与推广新技术，本身是高成本的业务，这都需要融钱。一位在MIT供职的华人科学家告诉放大灯团队，假阳性结果会给基因早筛技术和病人带来极大压力，必须保证技术经得起检验。
在美国极其严格的监管环境下，要证明基因早筛技术有效，临床试验病人的样本一定要大，“临床试验很贵，这也是每次融资金额如此之高的最重要原因。”
因此，癌症基因早筛的故事很美好，现实略残酷——尽管推进“癌症早筛”业务的公司都拿到了融资，但依然会因缺钱而烦恼。
比如，泛生子基因的招股书显示：从2017年至今，研发费用一直低于营销开支，且差距越来越大（从2017年的4577.7万元 VS 9456.9万元，到2019年前三季度的5933.6万元 VS 1.84549亿元）。
这在创新型生物科技公司财报中并不鲜见，如2018年10月上市的美国癌症早筛公司Guardant Health的最新季报亦如是：美国癌症早筛公司Guardant Health的研发费用，远低于销售市场管理与检测成本，来源：Guardant Health 2019年Q3财报。
生物医疗科技公司的研发支出反而不及运营成本？答案就在“新技术”本身。
为了引发更多一线专业医生和科研人士关注与讨论，“学术推广”就成为必需选项：与国家或地区的KOL合作，举办各类医学会议、建立和推广诊断和治疗指南、与当地医院的专家合作，提供专有技术和数据库，帮助医生选择癌症治疗方法、管理和监测……从架构上来看，多数医药公司的学术推广业务都隶属市场部，因此相关项目的所有开支自然算在“市场营销”头上。
“头部公司在很大程度上承担了市场教育的作用，腰部尾部公司基本就跟着享受福利了。”一位头部公司的从业者告诉放大灯团队，“这些支出实际上是为整个行业的发展买单。”
此外，激烈的行业竞争，也导致相对成熟的业务，需通过大量的销售人员的营销，才能拿下医院订单。拿下订单后，服务工作还必须周到细致。这些都无形中大大推高营销支出。这些医疗公司的研发费用本已高昂，营销与服务费用又居高不下。在可见的未来几年，“未落地的新业务赔钱”+“成熟/未落地业务费用逐年走高”，可能是癌症基因早筛公司，乃至大部分新药/新技术研发公司都将面临的问题。
所以，这赔钱玩意儿有什么前途？
有新技术，总不能不跟；遇到窘况，总不能坐以待毙。多数中国癌症早筛公司并非单一业务公司，他们的解决方法是“拆东墙补西墙”——利用已有的“无创产前基因检测”（NIPT）、伴随诊断乃至消费级全基因组检测的现金流收入，贴补癌症基因早筛与市场投入。到目前为止，基因医疗已实现了对人从生前到死后的全流程覆盖，包括无创产前基因检测（NIPT）、个人基因组检测、肿瘤遗传基因检测、肿瘤早筛与实体瘤靶向基因检测。
无创产前基因检测。NIPT是基因检测行业首先成功商用的技术，该技术在美国和中国都实现了大规模推广应用。截至2018年第三季度，NIPT在美国的覆盖面达到43%，而在中国，每年有300万~400万（约占2000万总量的20%）的孕妇接受NIPT。在中国大陆地区，产前基因检测机构超过1000家，医疗机构371家。多家国内公司财报显示，NIPT已是基因检测行业利润率最高的业务。
贝瑞基因2019年上半年基因检测毛利率超过60%；而华大基因2018年全年“生育健康基础研究和临床应用服务”的收入超过13.76亿元，毛利达到69.19%。
癌症精准治疗。已确诊的癌症（实体瘤）病人，通过基因测序，找到治疗靶点，以指导精准用药，避免“盲试”，已成为新兴的癌症诊疗方法。所以，如果医疗公司的癌症基因早筛业务不赚钱，那还可到成熟的中晚期癌症诊疗市场切一份蛋糕。
针对不同类型的抗癌药，基因检测的用处也各不相同。对癌症病人来说，即便是同类癌症，导致癌变的突变基因也不尽相同，所以为了提高靶向药、PD-1/PD-L1等免疫抑制剂的精准性，避免“盲试”带来的经济损失和治疗时间窗口损失。使用基因检测服务找到有效靶点，可实现精准用药，同时预估药物对患者的疗效和耐受度，一旦出现耐药现象，可通过再次检测，更换新的靶向药。
有从业者也向放大灯团队承认，单靠ctDNA癌症早筛业务很难盈利，需要打“组合牌”。目前看来，开发癌症基因早筛业务的公司，普遍期望或探索的盈利途径还有——医保与下沉市场。事实上，癌症基因早筛的预期定价普遍较高。从业者寄希望于通过政府带量采购，使价格降到合理区间，以换取更广阔的市场空间。“癌症基因早筛不能只靠三甲医院推广，未来的市场一定在基层。
”一位从业者告诉放大灯团队，“只有使用量上来了，价格才能降下来。”
“窗口期”的机会。如前所述，医疗技术公司试图通过基因早筛手段，在DNA突变期，即没有形成肿块的“极早期”就检查出来癌变。从“极早期”到真正的“病发期”还有一个时间窗口，如果通过基因方式发现了癌症信息，到发病为止，患者可能只能手足无措，焦虑不安。“你不可能在发现癌细胞基因突变之后，坐等肿瘤长出来了才去治疗。
但问题是，目前没有任何医疗手段在这个期间介入治疗。”一位业内人士告诉放大灯团队，“如果哪家公司能做出适合这个窗口期的产品，那将获得更大收益。”
哪些有潜力的技术能把握这个商业机会？你可能需要了解一下CRISPR大神张锋的SHERLOCK公司。
大病商业保险。不少精准医疗公司已在癌症早筛商业保险领域跃跃欲试，对极早期筛查癌症的基因公司来说，商业保险是个更安全也更有说服力的机会。大饼很美，但一个大问题是：在生物医药领域，投入巨资研究，但最终因技术不过关，宣告失败的案例比比皆是——所以，基因癌症早筛从技术上可行吗？
新技术靠谱吗？抽一管血，就能筛查癌症，这事儿怎么听着像是那个硅谷巨骗伊丽莎白·霍姆斯的西拉诺斯公司玩剩下的？该公司因为“指尖采血就能检验多种疾病”的谎言而导致公司解散，公司创始人被告上法庭。多位癌症基因早筛行业从业者告诉放大灯团队，西拉诺斯的丑闻令他们也连带被普通大众质疑，但其实二者完全不同。在癌症基因早筛研究领域，国内医疗公司主要精力集中于ctDNA，血液样本量也更多，但争议犹在。
研究者承认，与传统早筛方式相比，通过ctDNA筛查癌症，有不少优势。首先是时间优势。癌症诊疗是一场与时间的赛跑，越早发现癌症的诊断技术，就越有价值。“不少研究显示，在无症状期、甚至癌症确诊两年前，通过cfDNA就能检查到相关的肿瘤突变，癌症发现得越早越容易治疗，这类检测有可能提高癌症疗效。
”加州大学洛杉矶分校癌症研究科学家、果壳科普作者彭茂宇博士告诉放大灯团队，癌细胞和正常细胞有着明显不同，同一群细胞随着时间进展，或者受药物治疗后也可能与之前的自己不同，“这种方便迅捷的检测方法，能协助医疗人员实时决定治疗方案。”
其次是体验优势。癌症基因早筛只要抽一管血（约10毫升）就可进行检测，避免传统的肿瘤切片模式开刀取样的痛苦，这对患者来说也是潜在的福音。不过，目前，中美的“癌症基因早筛”业务，都还处于大规模试验期，也未获监管放行，因为ctDNA技术还面临不少问题。
一方面，即便是最新的测序仪，对ctDNA的捕获、测序与分析能力也有待提高。它对检测仪器灵敏度要求极高。
“ctDNA半衰期较短，在血液中含量极低，需要非常灵敏可靠的检测手段才能降低误报几率。”彭茂宇向放大灯团队表示，“对检测结果的解读，会受限于当下对基因序列功能的了解，如果发现罕见且意义未明的序列突变，会给解读造成困难。”它所显示的信息相对有限。“液体活检，包括ctDNA检测，有一个不容忽视的问题：即便测出早期癌症，也不能确定病灶的空间位置。
”前述MIT华人科学家提醒道，“医生可能仍然不知道如何手术，如何放疗。”
另一个重要问题是，人们对ctDNA本身的了解需要进一步深化。上述科学家表示，“它的产生和代谢在不同人群、不同癌种、不同治疗过程中的变化都要有大量的数据支持，才能让医疗人员在分析结果时，区分哪些波动是属于正常基底波动范围，哪些是跟肿瘤相关的变化。
”早期癌症往往局限于粘膜或者表皮层，远远未突破进入血液，所以ctDNA可能在晚期癌症中更容易找到。浙江省肿瘤医院医生、科普作家与果壳科普作者丁超质疑道，“这就意味着ctDNA检测并不适合早期癌症的筛查。而且癌症有一百多种，每种癌症也有数种到数十种类型，肿瘤基因成千上万，如何寻找合适的ctDNA呢？”
2018年，美国临床肿瘤协会和美国病理学家协会联合发表的评论指出，对早期癌症而言，ctDNA试验没有表现出临床效应和有效性。在临床试验之外，没有表明ctDNA检测在癌症筛查中有效……单纯依靠ctDNA分析的诊断方法可能无法识别肿瘤组织的相关信息。
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究者通过超深度测序后证实，高深度测序分析将不可避免地导致高数量的假阳性测序变异，数据显示，cfDNA突变与组织突变的真实一致性不到1/4，即便使用FDA批准的测序方法，也有超过50%的ctDNA突变并非来自肿瘤细胞，而可能来自白细胞。
英国肺癌研究联盟基于CTC（即Circulating Tumor Cell，循环肿瘤细胞）的高通量测序提示，肿瘤早期CTC不仅能携带原发肿瘤的突变信息，也能携带数月后发生的转移灶突变信息，在精准预防转移发生领域，具备很好的临床应用前景。这也是目前业内争论的另一个焦点：癌症早筛，到底是用CTC还是ctDNA？
那么，“使用ctDNA做癌症基因早筛”是伪概念吗？暂时不是。ctDNA技术研究进度很快，当下不宜彻底否定。即便是持质疑态度的专业人士，也未棒杀。美国临床肿瘤协会和美国病理学家协会的评论指出：“考虑到（ctDNA）研究的快速进步，不久将需要重新评估文献，同时开发工具和指导临床实践。”博德研究所最近发表的文章也表明，cfDNA与实体瘤细胞内的突变情况比较一致，这也给ctDNA的研究前景带来了乐观消息。
应用场景和适用人群也不一概而论。彭茂宇预计，它很有希望出现在常规体检中，成为癌症筛查第一道防线和补充筛查手段，而不是完全取代（即使是目前获批的液体活检技术，也不能彻底取代常规筛查手段）；丁超则认为，在某些有家族史的高风险人群中可以尝试。单一维度早筛并不现实。“目前很少有公司仅依赖ctDNA/cfDNA就给出诊断结果，而是通过测多个参数来确定。
Grail公司早年主打检测基因突变，但发现用处不大，现在已经转到表观遗传的一些表征（DNA甲基化）和其它参数。”一位研究者告诉放大灯团队编辑，“还有公司则在突变的基础上，加外泌体（exsome）、蛋白组学（proteomic）信息才能准确判断。”至于国内公司，则暂未加入国外的新参数，但目前已普遍选择“ctDNA碱基突变+DNA甲基化”的技术组合，提高精准度。
总之，科技公司为求安全起见，普遍不再寄希望于检测ctDNA单一维度就实现精准早筛，而开始寻找多重维度的生物标记物综合参考确认。“未来还是需要制定新的检测SOP（标准作业程序）。”前述MIT华人科学家告诉放大灯团队，加入更多维度的参数，可能是未来ctDNA业务成功与否的关键。
技术的进步直接决定了分子生物学的诞生，而后者的日臻完善，又推动技术进一步商业化。未来三到五年内，如果癌症基因早筛能应用于临床（这取决于人们对技术的加速改进，对ctDNA的研究的推进，对癌症本身的理解程度），则有望产生百亿美元级别的公司（事实上，行业头部公司Grail的估值在2018年底就已达到32亿美元）。我们有理由对癌症基因早筛持乐观态度。
前景利好。
尽管一线医务工作者和科研工作者对ctDNA癌症基因早期筛查持谨慎态度，但需要看到的是，大规模早筛试验也在同步进行。2019年中国临床肿瘤学年会上，与会者称：肝癌极早期预警标志物筛查项目PreCar数据显示，新技术较现有诊断金标准提前6~12个月就能筛查出极早期肝癌。适龄人群有必要每年体检做癌症筛查。这意味着，癌症基因早筛具有“重复消费”的商业特性。
如果癌症基因早筛技术成功通过监管部门批准，那收益将相当可观。
政策正向利好整个行业的方向发展。一方面，癌症基因早筛有望享受无创产检一样的待遇，通过政府之力实现大面积推广。《“健康中国2030”规划纲要》指出：强化慢性病筛查和早期发现，针对高发地区重点癌症开展早诊早治工作，推动癌症、脑卒中、冠心病等慢性病的机会性筛查。另一方面，医改也在推动基因癌症早筛业务转移阵地。
随着医改的推进，不少地区已经开始逐渐要求医院降低检验价格，如2019年6月，北京开启了医耗联动综合改革，要求公立医院全面取消医用耗材加成，这意味着，原属检验科的一些营利空间，有望逐渐转向以基因检测公司为代表的第三方检验机构。
当然，问题依然在。过度诊疗与性价比之疑。对“癌症基因早筛是否有必要、能发挥多大作用”的问题，业界质疑颇多。
针对一些基因筛查公司的某些癌种筛查，《财经》杂志曾质疑甲状腺癌、前列腺癌等癌种的早期筛查有“过度诊断”之嫌。另外，早期癌症筛查也面临性价比的困境。“循证医学的原则，在于有多少证据说多少话，没有证据支持的方法就不能应用于临床。”丁超认为，“在已经有廉价有效的癌症筛查措施应用的时候，拿这种看似高大上其实性价比极低的技术做筛查，就是过度医疗。”
利润转移之问。
受资本退潮和新入场公司数量增加等因素影响，基因检测公司在过去的一年也遭遇了一定程度的“寒冬”——头部公司与腰部/尾部公司的融资规模差距迅速加大，整个行业面临盈利压力。头部基因检测公司通过开展NIPT和癌症伴诊业务，希望转移利润可以支撑癌症基因早筛的研究。但目前为止，还面临不少问题：中国NIPT/癌症伴诊的市场规模增速，能否满足基因检测公司的数量增速？换言之，旧蛋糕够分吗？
在NIPT/癌症伴诊市场，基因检测公司能否从传统医检所口中夺食？能夺多少？换言之，既得利益者愿意吐出嘴里的肉吗？基因检测公司的NIPT/癌症伴诊的转移利润，能否支撑癌症基因早筛业务的研发与推广费用？换言之，东墙的砖，够砌西墙的高度吗？NIPT与癌症伴诊业务竞争激烈，在癌症基因早筛技术未被批准用于临床之前，科技公司似乎应积极开发新的检测项目如病原体检测等，来应对营收压力。
如今，所有从业者都在凝神屏息，等待第一项正式获批的癌症基因早筛技术率先出线。而新技术的成败，多少决定着基因测序行业的下一个商业化之路是否顺利。一位接受放大灯采访的研究者认为：“如果（头部）这几家公司成了，对行业会有很大促进。”癌症基因早筛行业的潜在机会，和面临的问题一样多，其螺旋上升的历史进程，就像DNA的结构，迷人而复杂。