2019年10月7日17点30分,北京时间,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,William G. Kaelin, Jr., Sir Peter J. Ratcliffe, Gregg. L. Semenza获奖,获奖理由:发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性。动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。
数个世纪前,氧气最基本的重要性已被认识到,但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza发现了细胞如何感知并适应氧气变化的含量。他们发现了调控基因活性的分子机器,从而响应于不同水平的氧气。今年诺贝尔奖获得者做出的开创性发现揭示了生命最重要的适应过程之一的作用机制。
他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。
细胞如何感受氧气?氧气是一切需氧生物生存的基本条件,因此生物体必然存在感受氧气的信号识别系统,细胞和机体对氧气浓度的识别也必然是生命的最基本功能,也就是说细胞必然存在氧气的感受器,不过生物学家对氧气感受的认识是最近10年才逐渐清楚。
研究发现这种氧气的感受器并不是感受氧气而是感受低氧,其实感受本质上是识别的信息变化,这也完全可以理解。上世纪90年代,William G. Kaelin Jr.和Gregg L. Semenza革命性地发现让人们理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理,他们主要是通过对低氧诱导因子hif水平调节机制的深入研究。
在低氧条件下,许多细胞内hif水平增加,Hif是低氧相关基因的转录因子,能促进各种应对低氧的基因表达,在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的核心事件。
hif在细胞内被泛素化后经过蛋白酶水解,hif泛素化的条件是需要脯氨酸羟化,脯氨酸羟化需要脯氨酸羟化酶,羟化本质上是氧化,脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物,缺乏氧气脯氨酸羟化酶就无法发挥作用,导致hif泛素化水解的失效,结果是这种蛋白在细胞内积聚。这些研究证明,脯氨酸羟化酶就是细胞内氧气的感受器。这种让人们对生命现象,尤其是对生物感受氧的分子机制的知识,绝对属于世纪贡献。