青蒿琥酯首要发明人逝世
2019年9月5日，青蒿琥酯首要发明人刘旭辞世，享年81岁。中国注射用青蒿琥酯是全球首个通过世界卫生组织（WHO）药品预认证的注射剂型青蒿素类药品，同时也是WHO向全球疟疾国家强烈推荐替代奎宁作为重症疟疾治疗的首选用药。
在这个过程中，作为上海复星医药集团旗下桂林南药制药有限公司（原桂林制药厂）的总工程师，刘旭从1977年起参加中国523项目，参与青蒿素的结构改造工作，主导了青蒿琥酯的合成研发。青蒿琥酯是中国523项目和中国青蒿素指导委员会期间取得的重大成果之一，也是中国制药企业创新发展的光辉成就之一，更是中国523项目参与者和青蒿琥酯之父刘旭的一生寄托。
刘旭，1938年生人，江苏如东人；1959年毕业于南京药学院（现中国药科大学），1959至1961年在北京医药工业研究院工作，1961年支边到广西桂林制药厂工作。广西地处中越前线，属疟疾病高发大省，而黄花蒿（中药青蒿）资源丰富。
1977年5月，借全国523办公室在广西南宁召开会议之际，广西523办请战加入大协作下的“青蒿素结构改造”项目，并安排广西化工局下属的、1958年上海专家援建的最大制药企业——桂林制药厂开展水溶性青蒿素衍生物药物的研发。刘旭作为当时企业研究所主任，带领制药厂的中心实验室306室开展“青蒿素结构改造”工作。
当年6月，刘旭与广西的另外两名成员根据安排前往上海参加“全国疟疾防治研究的合成药会议”。
会上，523办公室安排桂林制药厂仿制上海药物所合成的代号为“SM-105”的一个酯类物质，并且做扩大试验。实际上，SM-105是二氢青蒿素乙酸酯的代称，根据当时的报告，对疟疾的疗法好，杀虫彻底。1977年7月，刘旭就和同事用二氢青蒿素进行酯化反应制备出SM-105。
但是，广西寄生虫病防治所用桂林制药厂仿制的SM-105进行动物试验，发现其对鼠、兔、狗等动物产生了肺淤血、共济失调、肝脏损伤等毒性反应。与此同时，上海也发现了类似的毒性问题。于是，SM-105在广西的试验停止。但是，刘旭决定带领同事自主探索合成新的青蒿素衍生物。
从1977年8月开始至1978年3月，刘旭和同事共合成出了十三个新的青蒿素衍生物，包括三个羧酸酯，三个磺酸酯和七个醚化合物。
广西医学院药理室和广西寄生虫病防治所进行了抗疟疗效及物理性能的测试，结果发现代号为“804”（青蒿素的琥珀酸酯）的青蒿素衍生物较好，与青蒿素比较，能够溶于水，治疟疗效提高了3倍（灌胃）至7倍（静注）。804使疟原虫转阴时间比青蒿素提前12~24小时。804与氯喹无交叉抗药性，尤其804可制成水溶性制剂，静注可用于抢救凶险型重症疟疾。
1978年7月，桂林第二制药厂将“804”制成804-Na的粉针冻干注射剂，桂林制药厂将“804”制成“804”片剂。同年8月，桂林制药厂委托广西中医药研究所对“804”用红外光谱、核磁共振，质谱及元素分析进行结构测定。最后测定出“804”的分子量为384，分子式为C19H28O8。
10月，中国科学院生物物理所对“804”用单晶X-衍射进行了分析，确证“804”的分子结构为二氢青蒿素－10-α-琥珀酸单酯，明确了“804”的相对构型。后来，桂林制药厂自测了“804”的熔点、旋光度、溶解度、含量测定等控制质量项目，制定了质量标准（草案），并得到广西区药检所的复核认可。
1978-1980年，广西医院及广西区寄研所进行了“804”的药效试验，急性毒性和亚急性毒性试验及“804-Na”对动物心脏功能和血流动力学的影响，广州中医学院药理室进行了“804”的药理以及抗疟机制研究。1980年，北京师范大学放化研究室将“804”进行了同位素标记，制成了“3H-804”。广西医学院、北京药物研究所进行了药代动力学研究，同时还证明“804”能通过血脑屏障。
而临床验证的工作，从1978年就开始了。刘旭在接受笔者访谈时介绍，1978年9月，广西寄研所在广西宁明县寨安公社用804-Na冻干粉针剂肌注治疗32例疟疾患者，疗程3天，总剂量300mg，“体温下降至正常和原虫转阴均在48小时之内，全部控制症状。”一个月追踪结果显示，复发11例，均为第二周血检发现。这是“804”治疗疟疾的第一篇临床报告。
1979-1980年，广西寄研所和广州中医学院在海南岛完成用“804”肌注、静注、口服及“804”与周效磺胺联合用药治疗疟疾共284例，治愈率100%，除一例脑型疟在108小时疟原虫转阴外，其余病例均在96小时前达到治愈。1980年11月30日~12月1日，在完成药学，药理和临床研究之后由广西区科委，区医药局，区卫生局主持，在桂林召开“804”技术鉴定会。
由此，青蒿琥酯作为青蒿素的有效药品之一创制研发出来，并成功地开发出注射剂和片剂。1982年3月27日，广西区卫生局下发“桂卫药批字（81）第16号文件”，批准青蒿酯和青蒿酯片生产上市。其中青蒿酯批准文号为桂药字（81）17号，青蒿酯片批准文号为桂药字（81）18号。
1981年参加WHO-TDR疟疾化疗工作组会议，刘旭（倒数第二排左5）。
随着WHO/TDR疟疾化疗工作组的关注和中国药品管理注册制度的建立，中国青蒿素指导委员会从1982年开始利用争取到的国家资金，统一协调和组织了上海医药工业研究院、军事医学科学院、中国医科院药物所、中医研究院中药所、广州中医学院、广西医学院、广西中医学院、广西寄生虫病防治研究所等单位，以桂林制药厂（含桂林制药二厂）为依托和核心企业，从原料药、制剂工艺、质量标准、生产车间管理，动物实验到临床试验等方面，按照WHO提供的标准重新进行新药的研究开发。
参照WHO的GMP要求，桂林制药厂青蒿琥酯生产车间的设计在1984年完成，并于1987年建成，同年获得了CFDA当年第1号青蒿琥酯和注射用青蒿琥酯获新药证书和生产批文。1988年，“抗疟新药青蒿酯的制备方法”的发明专利由中国专利局授权并开始试产，1989年正式投产。随后，桂林生产的青蒿琥酯类药品逐步从边境贸易扩展到更广阔的东南亚、南美、非洲等国家的市场，成为治疗和抢救重症疟疾的良药。
1996年香港求是科技基金会授予青蒿素及其衍生物工作“杰出科技成就集体奖”，这个集体奖的获奖者为包括屠呦呦在内的10人，刘旭是获奖代表之一，不过后面的颁奖仪式，刘旭因有事由其夫人出席。2004年，复星医药完成对桂林南药的改制重组，在国际市场上采取了差异化战略，将专注于针对重症疟疾治疗的注射用青蒿琥酯定位为最具潜力的“核心产品”进行推广，开启了青蒿琥酯系列产品在更高层面上的创新和国际化之路。
2005年，青蒿琥酯片产品获得WHO的药品预认证；2010年10月，注射用青蒿琥酯成为全球首个通过WHO药品预认证的注射剂型青蒿素类药品；2012年WHO向全球疟疾国家强烈推荐注射用青蒿琥酯替代奎宁作为重症疟疾治疗的首选用药。
迄今，中国的注射用青蒿琥酯已取得37张海外注册证，与全球基金、国际药品采购机制、无国界医生组织和中国政府的对外援助物资项目等国际机构建立了良好的沟通渠道，超过1.2亿支的注射用青蒿琥酯供应给疟疾流行国家和地区，救治了2000多万名重症疟疾患者，每年可多挽救近10万人的生命，其中大部分是非洲儿童，被评为“21世纪最经济有效的改善非洲儿童生命质量的措施”。
刘旭在2018年桂林南药成立60周年之际被授予终身成就奖。青蒿素能够成为挽救生命的最佳中国药品，是所有523人一生的幸福和荣耀。