从1987年至今,没有出现一种新的抗生素类药物。而近年来,由于细菌变异、抗生素药物的不合理使用,耐药菌株数目大幅度增加。如果这个情况得不到控制,到2050年,全球由于耐药细菌引起的死亡人数将从现在的70万上升至1000万!
如何应对“超级细菌”引发的紧急公共危机已经成为一个大问题,研发并生产对抗耐药细菌的新型药物迫在眉睫。为此,科学家们采用了许多途径来寻找新型抗生素,但收效甚微,而人体内是否存在抗超级细菌分子这一问题也一直被忽视。
近期,四川大学生命科学学院宋旭教授课题组在学术期刊Cell Research发表的研究表明人凝血因子VII、IX、X不但具有凝血功能,还是机体内天然的抗超级细菌蛋白。
凝血因子是生物体中直接参与血液凝固过程的各种糖蛋白分子及其辅因子。血液凝固过程本质是一系列的凝血因子被级联激活,形成凝血酶,促使血液中可溶性的纤维蛋白原变成不可溶、交织成网的纤维蛋白,从而将血细胞及血液中其他成分网罗在内形成血凝块的过程。
2009年,宋旭教授课题组研究人员在将凝血因子VII的轻链(lFVII)用于恶性肿瘤治疗的研究中,意外发现lFVII对大肠杆菌具有抑菌活性,这预示着凝血因子VII以及凝血因子家族其他成员可能是多功能蛋白,作用不仅仅是凝血。正是这个偶然发现,开启了宋旭教授课题组对凝血因子抑菌功能长达近10年的研究。
该课题组成员在确定凝血因子VII轻链(lFVII)的抑菌活性后,对结构上与之相似的凝血因子IX、X及其轻链蛋白进行了抑菌活性检测,结果显示这三个凝血因子及其轻链(LCs)均具有显著抑菌效果。同时结合扫描电子显微镜等实验分析发现,LCs是通过破坏细菌细胞外膜发挥抑菌作用。
为了进一步研究lFVII的抗菌活性,课题组评估了lFVII对一系列革兰氏阴性菌的体外抑菌活性,研究数据显示lFVII对所有被检测的细菌都有效,最低杀菌浓度(MBC)均在nM级别。
在与细菌作战的策略上,传统抗生素药物通过影响细菌代谢达到抑菌效果,抗菌肽抑菌则是通过在细菌膜上打孔,而凝血因子可以水解细菌LPS,该作用区别于以往所有抗菌剂,是一个全新的抑菌机制。
该研究提出了凝血因子VII、IX和X作为抗菌蛋白的新机制,有助于进一步揭示凝血系统在宿主防御系统中的作用。此外,凝血因子凝血和抗感染的双重功能可能与血栓相关疾病的发病机制有关,为败血症、中风等疾病的研究及治疗提供了新思路。