加州大学旧金山分校Gladstone研究所心血管学家Deepak Srivastava在过去的研究中，研究者曾发现一些会导致疾病的基因突变，例如血红蛋白β链单基因突变会导致镰刀型红细胞贫血症。而对于心脏病、糖尿病、神经退行性疾病为代表的复杂疾病，研究者推测是多个基因突变共同导致的。
基于此假设，以前的研究者做过大量的全基因组关联分析（GWAS分析），试图寻找到与复杂疾病相关的单核苷酸多态性（SNP）。然而，大部分GWAS分析研究都仅仅表明一些SNP与疾病存在较强的相关性，却无法论证其因果性。Deepak所接诊的这位患童患有左心室致密化不全（left ventricular noncompaction, LVNC），是一类由于左心室心肌细胞发育不成熟导致的遗传性心肌病。
在对患童的家族病史进行调查时，Deepak惊讶地发现，患童兄弟三人都患有LVNC，而他们的母亲则心脏功能健全，只有父亲具有轻微的LVNC症状。为了验证这一假设，研究者对患童和其父母的全外显子组进行了基因测序，结果发现孩子的父亲是与心脏病有关的两个基因MKL2和MYH7的SNP杂合体携带者，而孩子的母亲一条染色体上的NKX2-5基因则具有一个罕见的SNP。
基于此，研究者推测同时具有三种基因突变是导致这个家庭的三个孩子都在非常早期不幸罹患心肌病的幕后凶手。为了检验这一推测，研究者利用CRISPR/Cas9基因编辑工具，构建了同时具有MKL2、MYH7和NKX2-5三个基因杂合突变的转基因小鼠。研究者惊奇地发现，当三个基因全部突变时，小鼠的心脏发育受到了严重的损害，表现出类似于LVNC患者的病理学特征。
此外，研究者利用多能干细胞培养技术，从患童和其父母的细胞中诱导产生心肌细胞，结果观察到患童的细胞出现了聚集的异常表型，而其双亲诱导出的心肌细胞则形态正常。综上，研究者得出结论，认为MKL2、MYH7和NKX2-5三个基因同时突变很可能是诱发LVNC的原因。本研究的一大亮点是利用多能干细胞技术，基于体外的实验证据，论证了携带三种突变的患童的心肌细胞具有疾病相关的表型。
遗传修饰基因功能单独改变可能不会有明显的表型，但是当与一些其他突变同时存在时由于基因之间存在的复杂作用，会诱发一些疾病的产生。这项研究表明只携带NKX2-5单个SNP突变的患童母亲心脏功能正常，但当这个突变在遗传给子代时，由于孩子还携带了来自父亲的MKL2和MYH7突变，导致孩子遭受心脏病困扰。值得注意的是，遗传修饰基因的概念在这项研究以前就已经被提出。
此前人类遗传学的研究也在如先天性脊柱侧凸的疾病中观察到了支持该模型的证据。但是，在这项研究以前，还从未有证据表明三个基因条件下修饰基因的存在。NKX2-5是调控心脏发育的必需基因，此前的动物实验表明心室中NKX2-5基因条件敲除的小鼠会表现出心肌肥厚的症状。
令人疑惑的是，三杂合突变的细胞内依然存在功能正常的NKX2-5，而且该研究的体外实验表明，发生该SNP突变对于NKX2-5结合DNA的能力影响不大。NKX2-5功能的轻微减弱如何在三杂合体突变的心肌细胞中造成严重的功能损伤，是该研究尚未解决的问题。