许多药物具有非常相似的结构,如果你去研究那些最常见的药物,就会发现它们有一些共同点:都具有密集的官能团,有至少一个环状结构和一些裸露的氨基或羟基,通常还有一个散落的氟原子。造成这种共同之处的部分原因是,化学家只能利用已知的化学反应和那些可用的构建模块来研发药物。另外,他们还需要考虑生物学,因此所有的反应必须能够耐受简单氮原子,因为它们几乎存在于每一种生物活性化合物中。
使用不会因暴露在空气中而着火的试剂进行反应也是一大优势。2014年的一项分析表明,在用于研发药物的合成反应中,有两种反应占了一半以上:一个是酰胺合成,另一个是铃木-宫浦反应。这两种反应之所以在药物化学中占据如此高的比例,是因为它们是最稳健的反应。从最简单的化学反应,到诺奖级别的化学反应,每一个药物化学家都有一张自己的愿望清单,上面列举的是一些他们希望存在的化学反应。
我们下面要列出的5个反应,或许会出现在许多化学家的列表当中:氟化反应是指在具有许多官能团的分子中,将某一个特定的氢原子替换成一个氟原子。它的入选并不令人意外,超过20%的商业药品都含有氟,能将碳氢键(C–H)转化为碳氟键(C–F)可能会占据许多化学家的愿望清单榜首。为什么氟化反应如此受化学家的青睐呢?这是因为在一种分子上哪怕只添加一个氟原子,也会提高这种分子的代谢稳定性和亲脂性。
但难点在于,一旦某种分子的结构已经组装完成,就很难直接用氟原子取代掉分子中的某个特定氢原子。杂原子烷基化这一类反应想要做的是将一个烷基有选择地附着在杂环化合物(吡唑、三唑、吡啶酮等)的杂原子(非碳、氢原子)上。这是一类非常普通却非常有用的化学反应,例如一些抗癌药物中就包含N-烷基-吡啶酮;在抗疟疾药物中可以找到O-烷基化吡啶酮。碳偶联化学家希望能通过碳偶联来缝合脂肪族化合物的碳原子。
20世纪70年代,化学家发现了交叉偶联反应,它能在钯的催化作用下将芳香族碳原子或其他sp²碳原子结合在一起,形成碳碳键(C–C)。传统的平面交叉偶联反应很容易实现,但这种方法正受到越来越多的限制,化学家希望出现三维的偶联反应。生成和编辑杂环化学家希望能将各种官能团(从烷基到卤素)安装在芳香族和脂肪族杂环(如吡啶、哌啶和异唑)上的任意位置。如果用一个反应就能够生成全新的杂环,那就更好了。
杂环化合物是药物化学家的主要研究对象。大约60%的小分子药物都有一个杂环核心。到目前为止,最常见的杂环化合物有哌啶、吡啶和吡咯啶,其他还有如青霉烷等共计25种含氮杂环。原子交换化学家希望能有选择地交换单个原子,比如将环上的一个碳原子和一个氮原子互换。碳-氮(C-N)交换反应或许是药物研发中最有用的一个新反应,它甚至能与诺奖级别的合成反应比肩。
这是极难实现的化学反应,一旦实现,将会彻底改变药物化学领域。