30岁的植物学家亚瑟·贝克莱博士(Arthur S. Barclay),在一棵短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树下停下了脚步。这是1962年夏天,他所受雇的美国农业部(USDA)在两年前与美国国家癌症研究所(NCI)合作,开展了一项雄心勃勃的计划——每年从超过1000种植物中筛选出那些有潜在抗癌作用的天然药物。8月21日,这是一次在美国西北部华盛顿州圣海伦斯山区看似日常的植物采集。
随行的几名研究生在多年之后几乎都忘记了那一天的事,没有人知道贝克莱博士那天思索了什么。他从那棵约6米高的短叶红豆杉植株上,取了一些枝条、树叶和种子,部分做成标本,编号“B-1645”,接着又采集了大约6公斤树皮,在袋子上编号“PR-4960”。当时没有人能预料到,这些树皮标本会在日后掀起怎样的波澜。
他们在这一天所走过的圣海伦斯山是一座活火山,它最近一次喷发是在2008年,但更著名的一次是在1980年,造成了57人死亡。当然,在故事开始的时候,这里还是平静的。位于北纬45°左右的北美大陆西岸正对着北太平洋暖流,来自海洋的气流被崛起的海岸山脉阻挡,使得这里成为美国本土降雨量最高的区域之一。白雪皑皑的山顶倒映在湖面上,瀑布和溪流穿过遮天蔽日的温带雨林,绿色的苔藓和蕨类仿佛无穷地蔓延在每一个角落。
温带雨林的平均气温不高,有机物质降解缓慢,雨林地面因此堆积了极厚的腐殖质层。平均每年超过3000毫米的降雨量也使这里诞生了世界上最高大的一群植物,除了能生长到115米高的北美红杉(Sequoia sempervirens),最大高度超过80米的裸子植物还有花旗松、西加云杉、巨杉、糖松、异叶铁杉、美西黄松、北美乔柏——令人惊叹的裸子植物巨树群都栖身于此。这里是生态学研究者的天堂。
虽然和松、杉、柏等同为裸子植物,相比美国西北海岸动辄超过60米的巨树群,短叶红豆杉显得毫不起眼,其高度只有大约10~15米。它所在的红豆杉属(Taxus)一共有约30种植物,广泛分布于北温带,中国能见到的有6种。红豆杉属所在的红豆杉科还包括我们熟悉的一种南方坚果——香榧[fěi],其它的则多是些只会让植物学家兴奋的名字。
整个红豆杉科的植物都是雌雄异株,这意味着需要同时同地存在两棵以上不同性别的植株才能够繁殖。温带雨林下光照微弱,短叶红豆杉多萌发于荫蔽之地,生长缓慢,材质坚硬。如果你没能在果期见到一棵红豆杉,它甚至可能无法给你留下什么印象。
和大部分松柏类的球果不一样的是,进入果期的红豆杉雌树,枝头上会结满鲜亮的红色“杯子”——作为裸子植物,短叶红豆杉没有真正的花和果实,那些红色“小杯子”是由胚珠外的苞片发育而来的假种皮,种子就被埋在这“杯子”里。成熟的假种皮红艳欲滴,多汁而甜,和有花植物所结的果实类似,可以吸引林鸟食用、传播种子。另外,短叶红豆杉的树皮外层容易剥落,泛着暗紫红色的光泽。
贝克莱将采集到的标本和树皮进行处理后寄给了NCI,这些样品被送到当时的国家癌症化疗服务中心(CCNSC),大约放置了两年。1964年5月22日,有实验员发现,贝克莱采集的那一袋编号为“PR-4960”的树皮初提产物显示了明显的细胞毒性。在当时,这意味着很可能有潜在的抗癌物质。他们对此非常惊讶,在此之前他们经测试过了成千上万的植物样品,所获甚少。
同年,得到消息的贝克莱再次回到华盛顿州的群山,这一次他带回了约14公斤的短叶红豆杉树皮,这些树皮被交给了位于北卡罗来纳州的三角研究园区(Research Triangle Institute),由门罗·沃尔(Monroe E. Wall)和曼苏克·瓦尼(Mansukh C. Wani)两位有机化学博士进行研究。获得树皮的沃尔和瓦尼对这些样品不敢怠慢,他们绞尽脑汁,试图分离提纯其中的活性物质。
在20世纪60年代分离技术非常有限的情况下,这是一项如登天般困难的工作。
1966年,他们终于提纯到了活性物质的晶体并确定了其分子式。他们根据短叶红豆杉的英文名“Pacific yew(太平洋红豆杉)”和拉丁属名Taxus,将活性物质命名为Paclitaxel(紫杉醇)。
到了1971年,通过当时新颖的X光晶体衍射技术和核磁共振,紫杉醇的结构式被确定下来——这是一个有4个环的二萜[tiē]类化合物,有11个手性中心,结构复杂,在人类开始有目的地合成之前,只有自然界的演化才会产生这样的分子。针对紫杉醇的生物活性作用机理研究随即展开。
1977年,NCI确定了紫杉醇对小鼠B16黑素瘤细胞的活性;1979年,纽约叶史学瓦大学(Yeshiva University)的苏珊·霍沃兹博士(Susan Horwitz) 首次发现了紫杉醇的作用机理:抑制微管系统的降解。
在紫杉醇之前,已知的天然抗癌药物主要阻止微管系统的组装,而紫杉醇能够抑制微管蛋白的解聚,这就使得癌细胞在有丝分裂形成纺锤体后,卡在中间步骤,无法进一步分裂成两个细胞,从而使细胞死亡。这是前所未有的发现。
1984年,NCI开始了紫杉醇的一期临床试验;1992年,FDA终于批准紫杉醇作为卵巢癌的治疗用药;1994年,批准为乳腺癌治疗用药;然后是非小细胞肺癌、卡波济氏肉瘤、膀胱癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤……紫杉醇对越来越多癌症显示出了临床有效性,被列入世卫组织基本药物清单,挽救了越来越多绝望的癌症患者。然而在其它国家,同为红豆杉属的植物就没那么幸运了。
中国分布的6种红豆杉中,喜马拉雅红豆杉(T. wallichiana)以及各个变种分布于华东至西南的广袤区域,实验显示这些红豆杉的树皮与枝叶同样含有紫杉醇及其类似物。尽管有了更廉价的半合成法,但资本不会轻易放过中国山林深处的红豆杉。2002年9月,云南省石林县法院判决的汉德生物红豆杉制品走私案轰动一时,超过100千克提取的紫杉醇被走私到美国。这背后,是十年里超过百万棵的野生云南红豆杉被盗伐或剥皮。
更荒唐的是,人们知道了紫杉醇的抗癌作用后,盗伐并将红豆杉制成水杯、用具,宣称其抗癌保健功效——但凡对药物化学略知一二,都能理解未经医嘱使用紫杉醇制品不但对健康毫无助益,反而有害甚至足以致死;紫杉醇难溶于水,将红豆杉制成水杯,可以算是无知了。