007不仅是超级间谍,竟然还是抗癌“神药”!

作者: 柳其 包义风 李懿

来源: 科学大院

发布日期: 2018-11-01

中科院广州生物医药与健康研究院科学家研发了一种抗肝癌新药TCR-T-007,能够精准靶向并清除肝癌细胞,类似于电影中的特工007。该药物在小鼠模型中显示出完全清除肿瘤且不复发的效果,未来可能用于治疗晚期肝癌、肝移植后复发及预防复发的肝癌患者。此外,TCR-T-007的研发基于高亲和力TCR分子,旨在提高对肿瘤细胞的识别和清除能力,研究人员的目标是治愈癌症。

抗癌药为啥要用007命名?原来,这种药物能够快速精准地靶向抗原特异性肿瘤细胞,特别是那些通过“降低雷达反射面而隐身”实现免疫逃逸的肝癌细胞,可将其精准地锁定并清除,正如电影中机智勇敢、巧胜敌人的主人公James Bond一般!

目前,中科院广州生物医药与健康研究院科学家研发了一种抗肝癌新药TCR-T-007,可以完全清除小鼠肝癌模型中的肿瘤,并且不会复发,未来或将用于晚期肝癌、肝移植后复发、预防复发的肝癌患者的治疗。

肝癌(HCC)是世界上第五大常见癌症,在全球癌症死亡率里排第三。全球每年大约近80万人死于肝癌,其中中国每年死亡人数近40万人。中国是世界上肝癌发病率最高的国家之一,每年新增肝癌患者数量约为46万人,超过全世界新增肝癌患者数量的一半。肝癌患者的五年生存率平均仅为17.6%,疾病形势严峻。

在众多导致肝癌的因素里(病毒、酒精,黄曲霉毒素,药物等),乙肝病毒(HBV)是导致肝癌的最主要原因,占比80%左右。HBV病毒会导致慢性乙型肝炎,其中50%可进一步发展为肝硬化,由肝硬化进一步恶变为肝癌的几率为9.9-16.6%。全球约3.5亿~ 4亿人是HBV携带者,其中75%位于亚洲,中国大约有1.3亿人是HBV携带者,其中慢性乙肝患者约3000万人。

研发针对乙型肝炎病毒引发的肝癌药物,对于中国亟待解决的临床困境具有重大意义。

目前针对肝癌的主要治疗方法有手术、化疗和放疗,但是由于存在创伤大、易产生耐药性、肿瘤易复发等问题,并不能使患者得到有效治疗。与传统治疗“杀敌一千,自损八百”的模式相比,细胞免疫疗法,特别是CAR-T、TCR-T等免疫疗法,主要依靠肿瘤特异性T细胞杀伤癌细胞,展示出良好的临床治疗优势,目前已成为医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。

TCR-T疗法目前已得到业内公认,对于治疗实体瘤效果明显。TCR-T通过特异识别被主要组织相容性复合物(MHC)递呈的短肽,从而精准地识别肿瘤细胞,启动杀伤效应。就像为T细胞“军队”装上了卫星定位导航系统,助其精准找到敌人,从而消灭肿瘤细胞。同时,与CAR-T相比,TCR-T能够侵入肿瘤内部,突破免疫微环境发挥作用。

TCR-T-007的绝密装备如同James Bond一般,我们的TCR-T-007面对敌人(肿瘤细胞)时能够所向披靡,很大程度依赖于其所携带的杀敌神器:高亲和力TCR分子。TCR即T细胞抗原受体,是所有T细胞表面的特征性标志,属于免疫球蛋白超家族,其作用就是识别抗原。

分为TCR1和TCR2:TCR1由γ和δ两条链组成;TCR2由α和β两条链组成,每条肽链又可分为可变区(V区),恒定区(C区),跨膜区和胞质区等几部分。外周血中,90%-95%的T细胞表达TCR2;而且任一T细胞只表达TCR2和TCR1其中之一。其抗原特异性存在于V区,V区(Vα、Vβ)又各有三个高变区CDR1、CDR2、CDR3,其中以CDR3变异最大,直接决定了TCR的抗原结合特异性。

针对HBV阳性肝癌的候选药TCR-T-007已经完成了细胞模型实验、动物模型实验。目前,研究人员正在开展相关验证性临床研究,并着手准备CFDA IND申报工作,争取早日将TCR-T-007用到广大肝癌患者的治疗当中。由于TCR-T细胞免疫治疗的特点,研发管线将不以适应症为基础,而是以抗原为基础。前期,将以TCR-T-007为主要开发目标,进而逐步扩大其他靶点的TCR-T研发管线。

抗原种类将涵盖病毒类,比如HBV、HPV、EBV;肿瘤睾丸抗原类,比如NY-ESO-1、PRAME、SAGE-1、MAGE-A1等,基因型将涵盖90%左右的中国人群为基础,包括多种常见的HLA基因型,如HLA-A*0201、HLA-A*1101、HLA-A*2402等。未来计划形成一个TCR-T药物库,伴随开发出相应诊断试剂盒,让所有肿瘤患者都能实现“私人订制”治疗模式。

研究人员的终极目标不再是“延长病人寿命”,“增加病人生活质量”,“1年存活率”、“5年存活率”,而是“治愈癌症”!

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