肿瘤免疫治疗：一切才刚刚开始

肿瘤免疫治疗：一切才刚刚开始

7月初，在清华大学郑裕彤讲堂举办的以“肿瘤免疫治疗”为主题的“未来论坛”上，耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平、安德森癌症中心肿瘤内科主任Patrick Hwu以及美国癌症研究协会会长、约翰霍普金斯大学教授Elizabeth Jaffee，分别做了关于癌症免疫治疗前沿的主旨演讲，分享了他们的最新发现。

自2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破以来，肿瘤免疫治疗一直备受关注。2016年，美国临床肿瘤学会（ASCO）将免疫治疗评为2015年癌症研究领域的最大进展。2017年，CAR-T疗法获批上市；以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物，在不同的癌症治疗中频获批准。

不过在现场几位嘉宾看来，我们不但应对肿瘤免疫治疗的未来充满期待，更应对过去的经验和教训进行冷静思考。

陈列平以“水管”为例做了一个比喻。正常情况下的免疫反应，好比水流正常流通。一旦水管中间出现了阻断，水流就无法通过。阻断的地方好比是肿瘤发生的位置。解决的方法之一是增强水压，强行让水流通过（免疫增强），还有一种方法是找到缺陷的部位，选择性地去除阻碍，让水流通过（免疫正常化）。抗PD疗法使用的就是后一个方法：找到肿瘤微环境中免疫反应抑制的通路，然后阻断这一通路，让免疫反应恢复正常。

不过，陈列平并不认为基于免疫正常化的疗法是完美的。目前，抗PD治疗对晚期肿瘤的效果基本上在25%—30%左右。对这一疗法无效的病人，往往是因为肿瘤微环境中缺少了PD-1或PD-L1。

陈列平还总结了抗PD疗法有三大独特的特征：一是使肿瘤免疫正常化；二是选择性靶向肿瘤微环境；三是重塑肿瘤微环境中的免疫反应。

在对话环节，参与的还有清华大学医学院院长、免疫学研究所所长董晨教授，以及科越医药联合创始人、总裁和研发负责人宋文儒医生。宋文儒介绍了肿瘤免疫治疗的另一重要靶点——CTLA-4。他曾参与开发抗CTLA-4药物项目，分享了抗CTLA-4药物开发背后的小故事。

宋文儒对抗PD疗法和抗CTLA-4疗法两种治疗思路做了个有趣的对比。

Ｔ细胞相当于士兵，它可以在战场（肿瘤部位）见到敌人（肿瘤细胞）后“叛变”，也可以重新被激活来杀肿瘤细胞。淋巴器官中的抗原呈递细胞（APC）相当于军队里的司令部指挥，选择和派遣肿瘤特异性T细胞到肿瘤部位去杀肿瘤细胞。简单讲，CTLA-4主要作用在淋巴器官中的司令部，使所有T细胞激活，而PD-1和PD-L1主要作用于周围肿瘤部位，使肿瘤特异性T细胞激活来杀肿瘤细胞。

相比之下，PD-1、PD-L1的临床反应比较快，CTLA-4则比较慢。这也可以部分解释为什么这两者合用效果会更好些，但是合用的副作用也更严重，目前已临床应用于黑色素瘤、肺癌、肾癌等。

宋文儒认为，虽然大家肯定感觉CTLA-4不如PD-1靶点好，目前只适用于黑色素瘤，但是抗CTLA-4疗法为肿瘤免疫治疗带来了非常重要的一课。

在肿瘤免疫新药的开发中，包含了两个重要因素，一是Science（科学），一是Art（艺术）。前者包括科学发现如CTLA-4、PD-1等重要分子，这得益于科学研究的进展，非常关键。后者则体现在临床试验的设计，比如临床疗效评价的改进等。从CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体获批的故事中可以看到，对两者的合理把握，正是伴随着人类对疾病和科学认识的不断深入。