上周和母亲视频聊天，她心情很坏，因为两个老朋友都被查出了肺癌。第一位是李叔叔，他是个身材高壮的警察，烟瘾不小。起初只是上身疼痛，后来到医院检查，他才被发现是肺上沟瘤、肺鳞癌IIIB期（晚期，五年存活率不到10%）。另一位则是音乐老师刀阿姨，她不吸烟不喝酒，爱养生、跳舞。结果今年体检时，刀阿姨突然也被诊断为肺癌IIIB期。但和吸烟易发的肺鳞癌不一样，刀阿姨患上的是“肺腺癌”。
母亲很困惑：“以前听说得肺癌的都是男的，因为他们总抽烟。可是，小刀阿姨这样的情况为什么也会得肺癌？”确实，在我们的印象中，肺癌总是与长期吸烟的男性形象挂钩。女性群体的生活习惯与男性有诸多不同，很多人并无吸烟史。那么，她们患上肺癌的原因又是什么呢？为了回答这个问题，我检索了肺癌发病的流行病学和病因学最新研究进展，总结出了以下几个发现。
全球肺癌患者男多女少，但部分地区发病率被女性反超。
无论是看全球的统计数据，还是看我国国家癌症中心的数据[1-2]，男性肺癌患者的人数都几乎是女性患者的两倍。如此悬殊的性别差异不禁让人怀疑，这是否是烟草在从中作祟。的确，全球男性肺癌发病如此之高，吸烟是主要原因。既往文献报道称，吸烟可使肺癌发生风险增加150%以上[3]。我国的调查数据则显示，在2010年，中国过半的成年男性吸烟，可能造成了每年约100万人的死亡。
而如果控烟措施逐步加强，我们也能够观察到肺癌发生率与死亡率的明显下降。以美国为例，2017年癌症统计数据显示，控烟减少了美国男性肺癌群体45%的死亡人数[4]。但与此同时，一种新的现象却又在控烟之后浮现出来——女性肺癌发生率开始超过男性。
美国一项调查显示，1965年以后出生的欧裔人群中，女性与男性肺癌发病率之比已经超过1.0。
这意味着，在较为年轻的年龄段里（30～49岁），女性比男性更易患上肺癌[5]。之所以会出现这样的现象，原因可能首先在于男女吸烟比例不同。正如前文所述，烟草要为男性肺癌的发病负极大的责任。所以，控烟可以有效控制男性肺癌发病率。相比之下，控烟的“控癌”效果在女性群体中可能就发挥得比较有限，因为女性吸烟人数本就不多（我国女性吸烟比例不到20%）。
既然大部分女性并不吸烟，那么她们为何会得肺癌，甚至在一些地区发病率开始反超男性了呢？在这背后，一定还有其他少为人知的因素充当着“幕后黑手”。同样是吸烟，女性受到的健康危害却更大。无论男女，吸烟都是肺癌发生的元凶之一，但一些特别的吸烟习惯却让女性遭受到的健康损害更大。《新英格兰医学杂志》的一项调查显示，女性比男性更喜欢选择薄荷味卷烟[5]，而这类卷烟比普通卷烟的危害更大！
因为薄荷味卷烟中添加的薄荷醇在咽喉中产生清凉感，减轻了咳嗽反射。这掩盖了吸烟者常有的咽喉干燥感，使得吸烟者吸气更深，并且吸烟时间更长。
其次，同是吸烟，女性可能比男性更易受到烟草致癌物的有害影响[6-8]。一项CT筛查结果提示，即便在同样吸烟的人群中，美国女性肺癌患病率几乎是相似年龄、相吸烟史男性的两倍[9]。
还有研究发现，香烟的有害物质（无论是吸烟还是二手烟）可能增加女性TP53和KRAS等致癌突变的发生，增加肺癌发生风险[10]。即便是在戒烟后，女性肺癌风险的下降速度也会比男性更缓慢。这与女性常见的肺癌类型（腺癌）有关，因为这一类型的癌症在戒烟后的风险下降比例（8%）明显低于其他类型的肺癌（比如肺鳞癌和小细胞癌）。
室内空气污染物包括二手烟、厨房油烟、室内氡气等等，它们与肺癌密切相关。
很多女性虽然从不吸烟，但她们常年在家中掌勺，吸入的油烟可不少。就以我老家云南普洱的农村为例，厨房都是自己搭建的土灶，灶下烧柴，没有烟囱（照片是我舅舅家的灶台）。因为厨房内部空气流通不好，烹调产生的油烟都弥漫在屋子里。厨房油烟的致癌性很早就被证实了，其中含有的丙烯醛、苯、甲醛、巴豆醛等，还有我们谈之色变的PM10和PM2.5等，都是不可轻视的致癌物。
云南宣威地区就是一个典型的例证：尽管当地女性吸烟率不高，但由于烧火做饭，又没有烟囱的缘故，煮饭时的油烟充斥在室内。再加上用煤品质不佳，不充分燃烧产生毒素更多，室内污染相当严重，这导致负责烹饪的女性肺癌发病率非常高。20世纪90年代，宣威地区的女性肺癌死亡率长期居于全国之首[11]。而我国北方家庭过去普遍使用蜂窝煤、煤球烧水做饭，这可能也与肺癌的高发有关。
除了环境因素，肺癌的发病还有内源性的原因，这主要包括年龄、遗传因素、激素。在年龄方面，国外的人群调查数据显示，女性肺癌发病的中位数年龄比男性年轻2岁，但是原因不明。在遗传因素方面，肺癌发病与特定类型的基因突变有关，包括EGFR、ALK、KRAS、HER2等基因突变。其中，EGFR、ALK、HER2等突变都是在女性群体中更加常见[12]。要说为什么会这样，现在学界还不清楚。
但这些突变一旦发生，就意味着患上肺癌（尤其是腺癌）的风险更高。在上文提到的云南宣威案例中，遗传因素也被认为是女性肺癌高发的原因之一。
我的小刀阿姨当时到省肿瘤医院检查后就发现，她是呈EGFR阳性的肺腺癌。EGFR全名叫做表皮生长因子受体，这个基因控制着很多细胞的生长。在我们日常生活中，伤口能够愈合就是它的功劳。可一旦EGFR基因发生突变，它就会刺激细胞无休止地生长，最终导致了癌症的发生。
幸运的是，针对EGFR突变，我们已有了高效的针对性药物——根据不同亚型的EGFR突变，医药界已开发出了3代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能有效地治疗这类肺癌。
在此之外，激素上的差异可能进一步导致男女肺癌的不同。有研究发现雌激素可刺激细胞增殖、调控PAH代谢酶活性，激活EGFR信号通路等。羟基化的雌激素代谢产物还会释放自由基，造成DNA损伤[13]。但对于雌激素与肺癌之间的相关性，还需要更多的研究来探索。
除了上述原因，还有很多因素拉近了女性群体与肺癌的距离。女性肺癌的成因比男性要更为复杂，很多发病机制目前尚不清楚。但我们可以肯定的是，即使她们从不接触烟草，也不意味着躲开了肺癌的威胁。
要想积极应对肺癌威胁，早期筛查是极为关键的。不过，文章一开头提到的小刀阿姨，每年都参加单位体检，也没发现自己身体有什么指标异常。所以小刀阿姨怎么也想不明白，自己明明每年做检查都很健康，怎么会突然得了肺癌？
事实上，小刀阿姨尽管年年体检正常，却并不代表她真的健康。目前，国内体检普遍采用的是X线检查（拍胸片）。但早在2011年，美国国家肺癌筛查研究小组（NLST）就证实，胸片是无法发现早期肺癌的[14]。
目前对于肺癌的筛查，国际上推荐采用低剂量螺旋CT[15]。上海市胸科医院就曾尝试改用这种方法为社区居民进行筛查，结果早期肺癌的诊断率足足提高了74%，肺癌的特异性死亡率下降了20%[16]。遗憾的是，低剂量螺旋CT尚未在全国普及，也使得不少人失去了早期发现肺癌的机会。
关于筛查，2017年还发生过一则“趣闻”。在当年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，有韩国学者建议要减少对女性进行肺癌筛查，从而优化医疗资源的分配，也让她们减少不必要的射线暴露[17]。不过很多学者都不同意这一建议，其中一位荷兰学者用荷兰国民调查数据来进行反驳。在这项调查中，经历过肺癌筛查的男性患者比那些未被筛查者可提前3～5年发现肺癌。而对于女性，筛查平均可以让她们提前近6年发现并诊断肺癌[18]。
世界卫生组织发布的《全球癌症数据，2012》中也提出，应对肺癌有2个最有效的预防手段，一个是戒烟，另一个就是低剂量螺旋CT筛查。并且，荷兰的数据显示，女性在肺癌筛查时获益更多。考虑到女性肺癌发病率在一些地方有反超男性之趋势，肺癌早期筛查不仅不能减，还应该采用规范手段（低剂量螺旋CT）更大范围地开展起来。