今天世界上最强力、最有前途同时大概也是最值钱的基因编辑技术CRISPR，刚刚遭遇了一个不大不小的麻烦。CRISPR是一种还处于开发阶段的基因编辑技术，可以对基因进行剪辑，是目前最有前途的基因技术之一。这篇文章讲的是本技术目前遭遇到的一个挫折，但是这是漫长的研究中难以避免的。CRISPR虽然是最好的基因编辑工具，但在很多细胞里的成功率还是不理想。
《自然》旗下子刊《自然-医学》上新发表的两项研究指明了成功率不高的原因：原来CRISPR进行基因修复操作的时候会触发细胞的抗癌机制；抗癌机制如果正常地发挥了作用，就会让修复失败。可是，如果我们要使用CRISPR来治疗疾病，那当然只会使用被它修复成功的细胞。换言之，这些细胞里的抗癌机制没有起效。为什么没起效？也许是因为它们的抗癌机制坏掉了。
那么，如果医生不加检查就随便把它们注入人体内，就是注入了一些癌症风险比平时高的细胞了。这个理论上的风险真的会产生现实后果吗？研究者还没有达成一致意见。要理解他们的争论点，我们先要看看CRISPR和抗癌机制的基本原理。来自瑞典卡罗林斯卡研究所和诺华生物医学研究所的研究人员，分别研究了视网膜细胞和多能干细胞。
他们发现，CRISPR会激活细胞的自我修复机制，被编辑的细胞要么得到修复，要么死亡，因此基因编辑效率低下。他们进一步指出，这种机制背后是p53基因，一种和癌症有关联的基因。值得一提的是，在多种癌症细胞中，我们都发现了这种基因的突变。为什么p53基因跟很多癌症有关呢？当细胞发现DNA链断裂时，会启动“急救箱”，p53就像是急救员一样，开始修复被编辑的基因，或者干脆直接让细胞死掉，以阻止细胞成为肿瘤。
而CRISPR-Cas9正好会“剪”开DNA链，于是p53基因被激活。如果被CRISPR成功编辑后的细胞存活，说明它们可能携带有异常的p53基因——本来应该要么编辑不成功，要么细胞死掉的——从而增加细胞癌变的风险。此外，想要提高基因编辑效率，暂时关闭p53听起来是不错的方法。然而，这有可能给其他突变可乘之机，进而可能导致癌症。
一方面，这两项研究呈现的还只是初步结果，还不清楚在当前的临床研究中，是否也会出现同样的问题。另一方面，在CRISPR中，使用Cas9酶可能要比其他切割酶出现更严重的p53问题。CRISPR通过两种方式来编辑基因。其一，它会只切掉DNA的致病片段，这一过程被称作基因敲除。其二，CRISPR既会切割DNA的致病片段，也会用正常的核苷酸代替它，这一过程被称作基因修复。
卡罗林斯卡研究所的研究者艾玛·哈帕涅米（Emma Haapaniemi）表示，在他们研究的正常成熟的细胞中，当p53被激活时，基因敲除能够成功。也就是说，CRISPR治疗镰刀型细胞贫血症等疾病不会受到p53基因的影响。然而，p53基因会影响基因修复，相应影响到糖原贮积病、囊性纤维化和严重联合免疫缺陷的基因治疗。同时，它对干细胞也是潜在的问题。
诺华生物医学研究所的团队表明，p53失活对于基因敲除和基因修复都很重要。异常的p53能让CRISPR工作，也很可能让细胞癌变。那么问题来了，如果CRISPR成功编辑的细胞能导致癌症，为什么之前研究人员没有观察到？实验用的小鼠也没有长出肿瘤？艾玛·哈帕涅米表示，这种效应出现在大规模实验里，但是在小规模研究中，研究人员只关注在一种细胞上编辑一种基因，这种问题就不太容易被发现。
似乎其他团队也注意到了p53对基因编辑的影响，但他们没有强调出来。至于为什么没有一例CRISPR小鼠患癌的报告，她认为其中一个原因可能是“实验小鼠被过早杀死”，没有足够时间长出肿瘤。她的同事朱斯·泰帕尔（Jussi Taipale）表示：“我们并不想危言耸听，也没有说CRISPR-Cas9是不好的，是危险的。显然它在医学中将是很主要的工具，因此关注其安全隐患是很重要的。
”“这是两篇重要的论文，因为它们提醒我们所有人，基因编辑并不是魔法。”加州大学伯克利分校的雅各布·科恩（Jacob E. Corn）说。不过，他对论文将CRISPR指向癌症风险表示怀疑。虽然他的实验室在少数案例中看到p53激活的证据，但他们在编辑了造血干细胞后，没有发现类似的效应。他们一直在寻找致癌可能性，目前为止还没有发现基于p53基因或者基因编辑诱发的癌症。
“也许这一结果只显示出p53在特定细胞系的影响，很难评估这种现象是单一还是普遍的。”惠康桑格研究所的阿莱娜·潘斯博士（Alena Pance）表示，“我们还需要对p53进行更深入的研究，以理解其修复DNA的机制如何干预基因编辑，以及这是否还涉及其他途径。这意味着在实验环境中，要对p53基因和蛋白质在不同细胞的表达活性和完整性进行研究。
”弗朗西斯·克里克研究所的罗宾·洛夫尔-巴奇（Robin Lovell-Badge）对结果没有感到惊讶，这是因为科学家们早就知道，大量的DNA双链断裂会导致细胞凋亡，而这取决于p53的活性。他这样说：某些类型的细胞，即使一些DNA双链断裂，也没有太大影响，细胞不会死亡；如果是在最佳的培养条件下，更不会有这样的问题。有很多对小鼠、人类和动物的细胞和早期胚胎的研究，基因编辑的效率都很高。
如果p53必须变异才能让细胞存活的话，那么不会有如此明显的效率。然而，或许一些细胞系更有可能出现p53介导的细胞凋亡，也有可能特定的培养条件起了作用。人类胚胎细胞的培养条件通常不是最佳的，此外，视网膜色素细胞似乎很难生长，除非对它们进行修饰。洛夫尔-巴奇表示，就这两项研究的发现以及媒体报道而言，它们是否完全有道理并不明晰。该发现或许只是跟这两项研究特别有关。
不过，他也希望在评估CRISPR的临床应用时，应该对p53等基因进行分析。据悉，在这两篇论文发表后，基因治疗公司的股票均有下跌。但是论文的研究者认为，人们的反应过于夸张了，CRISPR仍然是一项有前景的技术。