一个人老“珠”黄的古老领域，何以焕发新传奇？
2018年3月29日和4月2日，Cell和Nature Genetics杂志相继在线发表了来自波士顿儿童医院和澳大利亚新南威尔士大学的两项研究，揭示了胎儿血红蛋白在珠蛋白转换过程中被关闭的机理，回答了困扰领域数十年的谜题。下文中，Cell论文第一作者刘楠讲述了珠蛋白转换研究领域数十年间的曲折故事，为我们揭示了坚守在这个古老领域的科学家们是如何攻克一个又一个谜题，为相关疾病治疗带来曙光的。
1962年，诺贝尔生理与医学奖颁发给了大众所熟知的划时代工作：生命遗传物质DNA双螺旋结构的发现。这项工作使人类认识到了生物大分子之美：由仅仅四种核苷酸作为重复单元，螺旋堆积而成的美丽纤维，却蕴含了足以创造生命的信息。同年的诺贝尔化学奖，则颁发给了另一项结构生物学工作，生命活动的执行者——蛋白质的分子结构。
这是人类第一次从接近原子水平看到蛋白质的庐山真面目，从而得以从另一个角度认识生命之美：以23种结构性质各异的氨基酸作为原料，按照一定的顺序连接成一条纤维，折叠出复杂的三维结构；无数种不同的组合以这种方式造就了繁多的精巧高效的分子机器。
血红蛋白由α样珠蛋白、β样珠蛋白和血红素组成，大量存在于人体的红细胞中，负责为器官运送氧气以及交换二氧化碳。提到这些名称生物医学背景的人都会想起教科书中的经典名词和图片，比如血红蛋白的晶体结构、血红蛋白和氧气的结合曲线、珠蛋白转换、珠蛋白基因座控制区和镰刀型贫血等等。血红蛋白易获取，具有奇特有趣的性质，成为了早期结构生物学和生物化学研究的最爱之一。
1949年，Linus Pauling发现镰刀型贫血是由β珠蛋白突变造成的“分子疾病”。他发现镰刀型贫血病人的β珠蛋白的第六位氨基酸由谷氨酸变成了缬氨酸。这个突变会导致β珠蛋白在红细胞内聚集沉淀，使红细胞变成镰刀状而失去正常功能。在分子生物学时代之前，Linus Pauling就第一次将疾病和生物大分子的序列改变联系在一起，可以说是前无古人了。
1962年，Max Perutz对血红蛋白结构的解析，使人们认识了最基本的蛋白质二维和三维结构单元，发现了配体结合可以改变蛋白质的三维构象，称为别构效应。70年代末，科学家发现有些基因的编码区域并不是连续的，而是被一些额外的DNA序列隔开，并相继在腺病毒外壳蛋白、β珠蛋白、卵清蛋白基因中报道了这种现象。后基因组时代，科学家发现虽然DNA序列是一维的，但是DNA在细胞中是高度组织化和结构化的。
珠蛋白转换研究领域的一个长期困扰是，所有的这些研究，并没有为治疗遗传性β血红蛋白疾病提供有用的线索。其中最常见的两种是镰刀型贫血和β地中海贫血。镰刀型贫血的病因是β珠蛋白第六位氨基酸突变导致其自身聚合沉淀，扰乱了红细胞的正常功能，该突变在全世界有数百万携带者。β地中海贫血则是由多种其他突变破坏基因控制元件导致的，最终都造成β珠蛋白基因本身无法顺利表达，这些突变存在于全世界多达7%的人群中。
随着技术的进步和不懈的坚持，科学家终于为这两种疾病的治疗带来了曙光。接下来，我将讲述三个横跨30多年的激动人心的故事。首先，科学家们发现胎儿血红蛋白具有较强的氧气携带能力，可以在母体血液中夺取氧气。正常情况下，漫长的进化却选择了一套复杂的系统来关闭胎儿血红蛋白，代之以携氧略弱的成体血红蛋白。
在研究镰刀型贫血和地中海贫血的同时，另外一种遗传疾病和相关突变也引起了人们注意。这种疾病叫做“遗传性胎儿血红蛋白持续存在症”。由于是遗传疾病，基本可以确定也是DNA突变造成的。这类人群没有完成正常的珠蛋白转换，血液中仍然含有一定比例的胎儿血红蛋白。人们顺理成章地意识到这些位置应该是控制胎儿血红蛋白的“负开关”，意味着红细胞中应该有未知的抑制因子，会通过结合这些负开关来关闭胎儿珠蛋白基因的表达。
1988年及其后数年，Francis Collins和多个其他团队证实，红细胞的细胞核中的确存在一个这样的因子，可以结合在-117位置，而在希腊型突变中由于负开关被破坏，这个因子则无法与之结合。因此，一个美好的设想由此开始：找到这个抑制因子的真实身份，开发药物打击这个抑制因子，唤醒胎儿血红蛋白，治愈镰刀型贫血和地中海贫血！
进入基因组时代后，Orkin和其他科学家们都意识到，过去几十年人们通过游击战找到的致病突变，事实上可以交给电脑解决了。通过测定大量正常人群和患病人群的基因组，进行序列对比，找到患病人群特有的突变，也就找到了致病基因了。这就是全基因组关联分析。
2008年，Orkin团队针对胎儿血红蛋白持续症人群完成了关联分析，结果让他们激动不已，首先，他们找到了胎儿珠蛋白的负开关，包括了过去几十年人们已经鉴定到的、位于珠蛋白基因座的已知突变，证明了全基因组关联分析可以找到已知的正确信息。重要的是，他们还找到了另一群突变，位于一个看似毫不相关的基因BCL11A的非编码内含子中，而这个基因很可能就是抑制因子。
Orkin团队通过一系列的实验证明，BCL11A确实是胎儿血红蛋白的抑制因子，在成体红细胞中将BCL11A删除后，胎儿血红蛋白会被唤醒；而胎儿的红细胞则没有BCL11A这个抑制因子的身影，因为它们本身就需要维持高水平的胎儿血红蛋白。这个发现终于填补了珠蛋白转换的最重要一环：是什么因子关闭了胎儿血红蛋白，成体红细胞如何实现珠蛋白转换？
这一系列的工作也验证了BCL11A可以作为潜在药物靶点：靶向破坏BCL11A功能，唤醒胎儿血红蛋白，治愈镰刀型贫血或者β地中海贫血。
珠蛋白研究传奇的启示，一个研究领域死而复生的过程值得科研工作者们思考。科学永无止境。心存敬畏，潜心耕耘，stay hungry, stay foolish。