大约500年前，瑞士医生帕拉塞尔苏斯提出“剂量决定毒性”的观点，这句话成为现代毒理学的基本法则。对绝大多数有毒的物质而言，剂量越大，毒性自然也越高。然而，从上世纪70年代起，生物学家逐渐发现，某些化学物质似乎拥有与众不同的特性：在剂量非常低的情况下，反倒具有更大的毒性。然而，直到现在，各国监管机构仍然鲜有制定相应法规，对此类化学物质进行足够的管制。
帕拉塞尔苏斯是16世纪一位性情暴躁的医生，一生游走于欧洲中部的各大城镇，在治疗中大胆使用水银、鸦片及其他危险药物。他那显得有些冒险的医疗理念，与当时施行放血术的医生和传统医师大不相同。他曾在晚年所写的书中，为自己采用的非传统疗法进行辩护：“所有东西都含有毒素，没有任何东西是完全无毒的：剂量才是决定物质毒性的关键。
”在几个世纪后的今天，帕拉塞尔苏斯那些在当时被认为是极端的看法，已经得到了广泛认可，他的话也可以被精简为：“剂量决定毒性”，而这正是现代毒理学的基本法则。
内分泌干扰物：争议渐起。帕拉塞尔苏斯的这句名言使他成为了毒理学之父。现在对于这一观点的解释是：毒性与剂量呈线性变化关系，因此减少有害物质的剂量，可以降低风险。这一观点不但是一个抽象化的哲学表述，更是20世纪中叶兴起的化学物质安全测试的基本前提。
风险评估人员一般会看，当一种化学物质的剂量很高时，会对人体产生什么不良影响，然后据此进行推断，制定该物质的安全标准。而这些都基于一个前提：有毒的化学物质在低剂量时，其毒性会大幅降低。
但是，如果帕拉塞尔苏斯的假设是错误的，会怎么样呢？假如有一类强效的化学物质在低剂量下，对人体的危害更大，那又怎么办呢？越来越多的科学研究人员宣称，内分泌干扰物就是这样一类化学物质，一般的毒理学无法完全解释其毒性。
这类物质会与细胞激素受体发生反应，比如广泛使用的除草剂莠去津、塑化剂双酚A、清洁剂中的抗菌剂三氯苯氧酚胺以及葡萄园中使用的杀真菌剂中的烯菌酮。监管机构根据常规的大剂量测试，对这些化学物质的使用剂量设定了安全上限，认为低于上限的剂量对人体就是安全的。但研究人员却发现，一些存在于日常环境中的极其微量的化合物，其毒性实验数据并不符合经典的毒理学“剂量－反应曲线”。
相反地，大多数内分泌干扰物所呈现的则是U形，或倒U形，甚至波浪形。
费雷德里克·沃姆·萨尔是美国密苏里大学哥伦比亚分校的神经生物学家，他从20世纪70年代起就告诫人们，警惕内分泌干扰物对人体的影响，“我们目前所测试过的每一种内分泌干扰物都具备复杂的剂量－反应曲线，我估计所有此类化合物都是如此。而传统的毒理学方法则完全无法预测这类内分泌干扰物质在低剂量下的毒理表现”。
然而，很多毒理学家对此并不信服，特别是那些在工业界或政府部门从事传统风险评估的毒理学家。虽然他们也承认，内分泌干扰物质的确具有一些奇特的毒理性质，但他们表示，萨尔和其他持类似观点的研究人员所进行的研究，还没有得到重复实验的证实，而且过度依赖未经验证的检验方法，过于注重那些并不会给人体带来明显危害的症状，比如器官重量、癌前增生、基因和蛋白活性的变化等。
萨尔及其同事对这些质疑的回答是：内分泌干扰物质的研究在迅速发展，他们现在已经能提供龙伯格所要求的系统性证据。2012年发表的一篇综述，对迄今该领域中的600多项研究进行了一次全面总结，并发现有可靠证据显示，18种内分泌干扰物质在低剂量下会不同于传统的剂量反应，危害人体健康。
欧洲和美国的政府官员对这个研究领域也十分关注。美国国家环境卫生科学研究所所长琳达·波恩鲍姆认为，“范登堡的综述很具说服力，也十分可信”。2012年，波恩鲍姆在NIEHS旗下的《环境健康展望》杂志中提出，“现在，应该是时候讨论一下该不该将化学物质的低剂量反应纳入监管决议了”。
研究人员发现，许多内分泌干扰物的“剂量－反应曲线”不同于一般药物的单调曲线。自从有关内分泌干扰物的纷争存在以来，萨尔就一直处于争论的中心。20世纪70年代，萨尔在美国得克萨斯大学奥斯汀分校做博士后研究时，就吃惊地发现小鼠子宫里性激素水平的细微变化，会对其中的胚胎产生终身影响。
萨尔首先对天然激素和合成雌激素己烯雌酚进行实验。他发现，与未接触过DES的雄鼠相比，在出生前接触过微量DES的雄鼠，其前列腺更重，后来更易患包括癌症在内的前列腺疾病。但奇怪的是，更高剂量的DES却不会造成这些影响。己烯雌酚是最早被发现具有非单调“剂量－反应曲线”的内分泌干扰物之一。其后，萨尔与密苏里大学的同事韦德·威尔休斯发现，多种内分泌干扰物都具有类似的非单调反应，特别是BPA。
萨尔的早期研究引起了国际上对BPA的关注，并成功促使美国、加拿大和一部分欧洲国家停止在婴儿奶瓶和幼儿水杯的制造中使用BPA。研究还激发了大批研究人员，对低剂量BPA及其他合成激素对动物的内分泌影响展开了更深入的研究。例如，塔夫斯大学的细胞生物学家安娜·索托就发现，过早接触BPA，会影响大鼠和小鼠的乳腺发育，促进雌激素受体的生长，导致癌前增生及癌症。
2009年，美国内分泌学会发表的一份科学声明，标志着该研究领域的一个转折点。这是该学会在其95年的历史中，发表的第一份科学声明。其中指出，“内分泌干扰物是公共卫生的一个重大隐患”，该学会支持加强管制，认可非单调剂量反应，并表明“即便是极微量的接触，只要有接触，内分泌干扰物就有可能导致内分泌或生殖异常”。
然而，科学评论家却认为，非单调反应和低剂量效应存在与否并非问题的关键，最重要的问题是，它们对人体健康到底有多大影响。学者对于该问题的意见分歧如此之大，一定程度上是由于研究人员与风险评估机构采用了不同类型的测试方法。制药厂商为获得上市批准，通常会雇用私营检测机构测试新产品，但这类实验室通常没有能力检测极低浓度的化学物质。
由于泰尔和格雷的研究结果不理想，FDA和EPA都没有更改它们对BPA的风险评估。FDA仍然坚持50毫克/千克体重/天的BPA剂量对人体没有不良影响，而萨尔却认为BPA的安全剂量范围应该比这低200万倍，即25毫微克以下。然而，目前这两个监管机构正合作展开一项大规模的研究，以解决这场纷争。
这个由NIEHS和FDA国家毒理研究中心牵头的新项目，耗资2000万美元，它是迄今为止，针对非单调剂量－反应毒理曲线进行的规模最大的研究。
而在更多研究结论出炉之前，这个研究领域的一些资深科学家决定不再等待，他们合写了一篇论文，就如何检测新合成的药物对内分泌的影响，以及如何检测这些在低剂量下的非单调“剂量－反应曲线”，向工业界的化学家给出详尽的建议。论文还附有一个相关的网站，它致力于避免可能有害的内分泌干扰物流入市场。
萨尔希望这项举措有助于给监管机构施加压力，限制市场上的有害化学物质。他解释道：“我们只是要告诉制造商，如果你们希望研制安全的化合物，就应该这样做。我想这无可非议。”