2014年，诺贝尔化学奖得主Karl Barry Sharpless的研究团队在《德国应用化学》上报道了一种基于六价硫氟交换的点击化学反应。这是一篇形式非常独特的论文。文章报道了有关磺酰氟系列反应的原创研究成果，但却是以综述的形式发表，而且是一篇带有几百页补充材料的综述。这种前无古人的独特报道方式能够发表，凸显了作者和期刊编辑对这一研究成果的高度重视。
六价硫氟交换反应很有趣也很有用，但要充分理解该反应的意义，我们还需要先对“点击化学”这个宏大概念先做一点了解。点击化学，有时也被译为链接化学，是Sharpless教授最先提出的一种合成理念。回顾点击化学理念提出之前的有机合成发展，二战后美国主导了该领域的前沿，研究工作侧重于通过碳碳键的构建合成复杂的分子结构，涌现出以R. B. Woodward和E. J. Corey等为代表的全合成大师。
他们的工作体现了人们挑战自然的勇气，报道的一些新颖合成方法也让有机化学的内容更加丰富和系统化，但这些反应常因为操作难度高或产率较低，而不易被其他领域的研究者广泛应用。
核酸和蛋白质是自然界中常见的生物大分子，复杂的化学结构和丰富的生物功能由小分子单元借助碳杂原子键的链接而实现。
受此启发，Sharpless在2001年提出点击化学理念，强调以碳杂原子键甚至无机连接的合成为基础，快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。点击化学理念的倡导者认为，在化学和其它学科的交叉领域，化学合成能处于核心地位，其本质是作为一门工具，而工具的复杂程度往往与它的应用性成反比，追求过分专业和高度复杂的工具是舍本逐末。分子的形式与分子的功能直接相关，但更重要的是实现功能。
紧随点击化学概念的提出，一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应在2002年被Sharpless和Medal组分别独立报道。该反应可谓点击化学中的第一个经典之作。叠氮和端炔在绝大多数化学条件下保持稳定，却可以在一价铜催化条件下，高效专一地转换为1，3-取代的三氮唑。与其结构完全一致的链接基团在自然界中尚未被发现，但条件温和、产率高、具有很高的化学选择性且不受水氧干扰等特点成为该反应的突出优势。
虽然点击化学的意义并不仅仅在于降低操作难度，但相对简单的操作确实为这种技术的广泛使用创造了条件。如果用摄影技术来类比有机合成，那么天然产物全合成中用到的一些高难方法犹如需要反复摸索才能掌握的单反相机，让凡夫俗子只有欣赏的份儿，但点击化学好像便捷的手机拍照，使更多人可以轻松上手。
CuAAC反应取得了巨大的成功，但是这个反应在应用上也有弱点：必须将叠氮基团引入有机化合物，这就导致反应放大时可能带来安全隐患；环加成反应生成的三氮唑堪称一个完美的链接方式，但此类化合物具有较大的极性和较低的溶解度，这些都在一定程度上限制了该反应在合成聚合物的材料领域和药物合成领域的应用。
基于CuAAC的成功经验和点击化学理念的进一步发展，Sharpless课题组自2014年起集中报道了六价硫元素氟化物的合成及其独特反应性的一系列工作。和CuAAC反应类似，我们需要寻找一种基本化学条件下稳定存在，但在特殊情况下又超级活泼的官能团。在高价硫化合物中，芳基磺酰氯是有机化学家常用的亲电试剂。磺酰氯活性很高，对湿气敏感，故在应用范围上有一定的局限性。
幸运的是，高价硫氟化物在具有反应活性的同时，又在绝大多数化学条件下可以保持稳定，正是点击化学需要的官能团。高价硫氟化物最初的反应活性研究可以追溯到多年之前，但当时并没有引起相关的重视，而Sharpless教授团队意识到这类化合物的重要性，并在先前的基础上进一步发扬光大，开启了SuFEx反应的探索历程。
SuFEx反应最初的报道中，用到一种已经商业化生产的气体：磺酰氟。
这是一种熏蒸剂，在美国常用作消除房子内白蚁等害虫，却丝毫不影响墙体和屋内陈设。SO2F2在通常条件下十分稳定，但在特定情况，如一些有机碱的存在条件下，S-F键可以被活化，与羟基或者硅醚反应转变为S-O键，形成芳基氧磺酰氟。特别值得一提的是，SO2F2与酚羟基的反应活性明显优于醇羟基和氨基。
而Ar-O-SO2F还可以进一步与羟基或者硅醚反应，形成的Ar-O-SO2-链接具有良好的稳定性，对水气的敏感性远低于磷酸酯等类似物。
SO2F2气体可以与咪唑基团结合成盐，并作为一种稳定的磺酰氟基团给体。这解决了SO2F2气体操作不便的问题，结合后的磺酰氟基团反应活性也会大幅度提升，可以直接与一级胺发生反应。该研究工作于2017年末被Angew. Chem. Int. Ed.接收。在这篇论文中，Sharpless教授首次使用了上海有机所作为自己的唯一通讯单位。
除了SO2F2气体，最近另一种六价硫气体SOF4也进入了Sharpless课题组的研究视野。SOF4对胺基官能团的反应活性高于羟基，从而得到另一种形式的六价硫链接。结合SO2F2气体对酚羟基的高度选择性，可以实现对化合物的正交修饰。
鉴于SuFEx反应的重要性，生化试剂生产商和供应商Sigma-Aldrich已经专门设立网页，对常用的原料化合物库进行销售。
Sharpless团队及其他研究小组在多篇论文中讨论了这种可控性的链接反应在聚合物、小分子和生物分子的应用。例如，中国科学院上海有机化学研究所研究员董佳家与Scripps研究所和苏州大学的团队合作，发现一类阴离子氟盐可以作为高效的催化剂进一步促进SuFEx反应，合成聚硫酸酯或聚磺酸酯类高分子材料。与聚碳酸酯和聚酯类材料相比，相应的聚硫酸酯和聚磺酸酯类材料具有更高的化学稳定性和优异的力学性能。
苏州大学路建美团队与Scripps所吴鹏课题组合作，通过SuFEx反应制备具有反应活性的聚合物，并可通过进一步修饰偶氮苯调节表面亲疏水性。-SO2F基团的存在不影响聚合反应的发生，同时克服了传统聚合物表面修饰活性不够和反应不够精准的问题。佐治亚大学化学系的Jason Locklin等近期发表的相关综述，总结了SuFEx在新材料合成和表面修饰等领域的应用进展。
在合成方法学方面，上海有机所姜标小组应用氟磺酰氧基作为三氟甲磺酰基的廉价替代官能团，在水相实现了高产率的Suzuki偶联反应。
“聚合物和SuFEx反应性是意外的发现，最有趣的应用可能还不是材料领域”，董佳家表示，“有趣的应用在于携带该类官能团的小分子、大分子会在活体内直接、极高选择性的，又同时被分子本身结构决定的和有相互作用的蛋白质直接反应。
”例如，借助SuFEx独特的反应性可能实现复杂体系下小分子与大量功能不相关蛋白质高选择性的链接。董佳家和Chen Wentao等报道了在生理条件下氟磺酰氧基可以选择性标记蛋白大家族中的脂结合蛋白。这种高度的化学选择性缘于脂结合蛋白中酪氨酸位点受附近的精氨酸侧链影响，酚羟基的亲核性显著提高，从而有助于与芳基磺酰氟的顺利链接。
SuFEx这种特殊的选择性不仅可用于标记蛋白，更对药物筛选具有重要意义。
最近，Scripps研究所的一篇论文探讨了氟磺酰氧基在“反药物合成”方法学中的应用，由该所化学、化学生物学、结构生物学和药物化学的团队共同完成。传统药物筛选通常需要检测某种蛋白与海量小分子之间的相互作用，在蛋白的分离和提取过程中耗时繁多，而反药物合成法则是反其道而行之，期望从细胞或蛋白组中直接挑选出与小分子具有结合能力的蛋白，而氟磺酰氧基便是一个理想的具有高度选择性的亲电官能团。
Sharpless和董佳家用一种称为“边缘的酸碱反应性”的理论解释SuFEx这种近乎逆天的选择性，并认为这是一种具有探索意义的广义点击化学理念。而相比于先前的CuAAC一代点击化学反应，董佳家强调：“虽然设计原则和CuAAC反应一致，但是一代点击反应是A官能团绝大多数条件稳定，遇到催化条件和官能团B会正交高效链接。而SuFEx最强大的一点是只有A官能团，B不确定，由系统决定。
第一代反应是A+B最高的反应性代表，第二代点击化学SuFEx是如何实现A+系统。”换句话说，“CuAAC是研究工具，而SuFEx更像是一个发现工具。”
以CuAAC为代表的点击化学领域从创立到今天只经历了短短15年，该技术就已经受到几乎所有化学相关学科的高度重视。
《德国应用化学》前主编Peter Gorlitz在前不久接受美国化学学会旗下期刊C&EN采访时，将Sharpless 2001年发表的第一篇点击化学论文视为他最喜欢的一篇文章，而这篇点击化学奠基工作的被引用量也已经近万次，远超过为Sharpless赢得诺奖的不对称环氧化相关报道。
作为新型点击化学技术，SuFEx反应虽然刚刚兴起不久，但高价硫氟类化合物也已经材料化学、化学生物学、生物制药等领域上展现出巨大的应用前景，预示着该领域将迅速崛起并成为点击化学以及氟化学热点之一。