肝素发现于1910年代，当时约翰·霍普金斯医院的医学生Jay McLean在W. H. Howell教授指导下，试图在组织提取物中寻找促凝物质，却发现有一种肝脏提取物不但不促凝，反而有抗凝作用。一旦得到和预期相反的结果，像多数科研人员一样，Jay McLean的第一反应是实验有问题！但重复实验证明，肝脏提取物中确实存在一种强力抗凝物质！
W. H. Howell干脆把这种物质命名为“肝素”，因为他以为肝素只存在于肝脏。早期，由于来源受限，肝素价格昂贵，仅用于实验。直到1937年，科学家才发现肝素在动物肺脏的含量比肝脏还多，随后才能大规模生产肝素。次年，第一项肝素预防深静脉血栓的临床试验便顺势开展了，结果显示其能有效预防血栓形成。于是，在被发现20多年后，肝素成为临床上常用的抗凝药。
而此时，华法林还没诞生呢，它原本藏在腐烂的三叶草中，使牲畜患上三叶草病，血流不止。1920年代，为了研究病因，加拿大兽医Frank Schofield让倒霉的兔子分别吃新鲜和发霉的牧草；经过漫长的研究，直到二十世纪40年代，华法林才被分离、鉴定及合成；随后，它当了几年老鼠药，在50年代渐渐进入临床。
有意思的是，在1950年代末，相关研究才刚刚构建起凝血级联反应的雏形，至于抗凝机制，尚未有任何进展。所以那时肝素和华法林的药理机制都是未知的，人们根本不知道它们抑制了凝血途径中的什么因子，只知道它们的抗凝效果立竿见影。说起来，也是它们适逢其时了，因为那时的FDA成立才四十余年，还不够完善，允许它们在这样的情况下通过，应用于临床。
后来的研究表明，肝素的抗凝机理主要是能成千倍地提高体内抗凝血酶(AT, antithrombin)的活性。AT属于丝氨酸蛋白酶家族，“望文生义”地看也就是可以抑制属于丝氨酸蛋白酶的凝血因子(如凝血酶、FX和FIX等)，但是出于机体的自我保护机制(一旦受伤，需要有效止血防止失血过多)，体内的AT活性很弱，需要肝素的辅助才能表现出强大的抗凝作用。
然而，对于少数体内不含抗凝血酶的不幸患者，肝素就爱莫能助了。而华法林的抗凝机理是拮抗维生素K(凝血因子的谷氨酸羧基化反应需要其参与)，从而抑制依赖维生素K的功能性凝血因子的合成，对已合成或已活化的凝血因子没有抑制效力，因此急性抗凝的时候还是得肝素“大哥”出马。