免疫系统对人体健康的重要性不言而喻。病毒、细菌、真菌等病原体入侵人体时，免疫系统发出警报，开始对敌作战，防止人体受到严重的感染或伤害。免疫系统疲弱就意味着病原体的肆虐。但如果免疫系统不听指挥，胡乱放枪，伤及人体自身的健康组织，就会引发类风湿性关节炎、硬皮病等自身免疫性疾病。
因此，如何控制并利用人体免疫系统就显得非常关键。我们已经知道，免疫调节受体是控制人体免疫系统的开关，其中Toll样受体家族在先天性免疫和获得性免疫中都占据了重要地位。
最近，清华大学药学院、基础分子科学中心教授尹航和同事报道了Toll样受体家族一成员的特异性小分子抑制剂，并以蛋白—小分子共结晶为基础，详细探讨了其分子机制，为开发以这一受体成员为靶点的抗炎药物奠定了基础。
11月20日，这一研究于《自然·化学生物学》在线发表，并入选当期封面文章。首例特异性TLR8小分子抑制剂。Toll样受体成员众多，不同物种拥有的数量不尽相同，人类拥有从TLR1到TLR10共十种Toll样受体。尹航团队此次报道的Toll样受体成员为TLR8，负责识别细菌或病毒的单链RNA，在免疫性疾病和癌症中起到了重要的免疫调节作用。
利用高通量筛选方法，研究人员首先从14400分子中找到了4个苗头化合物。这四个化合物表现出对TLR8的抑制作用，但活性不够强。以这些苗头化合物骨架为基础，他们进行了一系列构效关系研究，在分子结构的关键位置替换不同的基团，从细胞测试中总结出分子活性的变化规律，最终设计出CU-CPT8m、CU-CPT9a、CU-CPT9b等半数抑制浓度仅为纳摩尔甚至皮摩尔级的高效小分子抑制剂。
这些小分子抑制剂对LTR8有很强的抑制能力，对其他TLRs却几乎没有影响。
找到了TLR8的小分子抑制剂，科学家们要解答的另外一个问题就是，这些小分子如何与TLR8相互作用的。在这一研究中，来自日本东京大学的合作者成功培养出TLR8和这些小分子抑制剂的共结晶。他们发现，非激活态的TLR8以二聚体的形式存在，它们的碳端相距51埃。
如果溶液中加入激活剂R848，TLR8被激活，二聚体中的TLR8发生平移，碳端距离缩短为34埃。溶液中加入CU-CPT系列小分子抑制剂时，它会紧密地与TLR8二聚体交汇部分结合，碳端距离为48埃，基本与没有配体时的状态相同。但CU-CPT系列小分子抑制剂就像一把锁头，牢牢把TLR8二聚体锁住，结合上它们，TLR8二聚体就再也无法发生移动，也就无法发生激活。
关于这一抑制机理，尹航解释说，如同我们想把一扇敞开的门关上，但如果事先从里面把门锁上，它也就无法打开，更无须考虑重新关上的问题了。
类风湿性关节炎等疾病被称为“不死的癌症”。这是一种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是仅次于心血管疾病和癌症，第三大严重威胁人类健康的疾病。据统计，该类疾病在全世界的平均发病率约为7%-10%，据此推算，中国约有1亿患者。患者免疫系统过度激活，常年攻击自身健康组织，带来的不仅是长期的身心痛苦，不妥善治疗还可能导致残疾。
因患者多、病程漫长痛苦、难根治，自身免疫性疾病的治疗药物是热门的药物研发领域。全球最畅销的五种药物中有三种是缓解此类疾病的抗炎药，但它们皆依据传统的抑制机制研发，价格昂贵，副作用多。
研究者从协和医院收集了关节炎、骨关节炎、成人斯蒂尔病患者的病变组织，这些病变组织均有较高程度的炎症反应。而CU-CPT8m分子可以有效地降低病变组织中产生的IL-1β、TNF-α等炎症因子水平，显示出作为抗炎药物的潜力。
尹航认为，CU-CPT8m等小分子抑制剂的发现很可能为这个领域带来“范式转换”。“从这个工作，我们也可以看到，对基础科学问题的崭新理解可以开拓药物研发的新策略、新方法。”他继续说。
2014年，尹航入选国家“千人计划”，参与组建了清华大学基础分子科学中心，随后加入2015年成立的清华大学药学院。回国五年，尹航见证了中国化学生物学、新药研发的蓬勃发展。“研发一类新药在中国还处于起步阶段，只有屈指可数的成功案例，这一点上我们和欧美日有较大差距。”尹航说，“我们下一步的工作重点是产学研结合和成果转化，发展我们中国自主研发的小分子免疫调节剂。”