当哮喘与过敏“相遇”……

作者: 王鹏,张佳玉

来源: 科学大院

发布日期: 2017-11-23

哮喘是一种常见的慢性免疫性疾病,过敏性哮喘是最常见的类型。近年来,科学家在治疗过敏性哮喘的重要药物靶点研究上取得进展,发现了新的治疗方法。哮喘的发生与遗传和环境因素密切相关,涉及多种免疫细胞和细胞因子的参与。目前,虽然哮喘不能被“根治”,但通过适当的预防、诊断和治疗,可以有效控制和管理。

哮喘,也称支气管哮喘,俗称气喘,是一种我们日常生活中非常常见的慢性免疫性疾病。过敏性哮喘是哮喘中最常见的类型,已经成为一种严重危害公众健康的慢性疾病。不久前,中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室的赵勇研究组及其合作者在治疗过敏性哮喘的重要药物靶点研究取得进展。

通过实验,科学家发现了治疗过敏性哮喘的新方法,相关成果发布于Journal of Allergy and Clinical Immunology(变态反应与临床免疫学杂志)上。哮喘是一种主要的非传染性疾病,常见于儿童,其影响可以持续到老年阶段。因此,积极防治儿童支气管哮喘对防治成人支气管哮喘意义重大。

哮喘发生在所有国家,据世界卫生组织估计,目前全世界大约有2.35亿人罹患哮喘,在儿童/青少年群体中的发病率有逐年增加的趋势。根据世界卫生组织2016年12月发布的最新估计,2015年全世界有38.3万人死于哮喘,其中80%以上发生在低收入和中下收入国家。中国哮喘联盟2013年一项覆盖全国7个大区8个省市、样本量超过16万人的流行病学调查显示,我国哮喘总患病率为1.24%。

据估测,我国目前约有2000万哮喘患者,且死亡率高于发达国家。如果不及时采取行动,今后10年内,哮喘死亡将增加几乎20%。目前,使用药物可以控制哮喘,避免哮喘诱发因素也可缓解哮喘的严重程度。虽然哮喘不能被“根治”,但是通过适当地预防、诊断和治疗,哮喘可以得到有效地控制和管理。哮喘是由复杂的遗传和环境因素共同引起的。它是一种多基因遗传性疾病,由多种基因的相互作用决定。

家庭遗传因素是哮喘病中的风险因素。例如,同卵双生双胞胎一人患哮喘后,另一人患哮喘的概率约为26%。过敏性哮喘的发病更具有明显的家族聚集性。目前可以确定总IgE及特异性IgE(sIgE)的产生及气道的高反应性均为特定基因控制。目前已经发现多种基因与哮喘关联。

例如,通过对超两万个病人的GWAS分析发现,IL-18、TSLP、IL-33、SMAD3、HLA-DQ、ORMDL3、IL2RB、SLC22A5、IL-13及RORA基因的SNP位点与哮喘相关,这些基因大都是与炎症免疫反应相关的。但是,具体每个基因对于哮喘的敏感性和贡献还有待进一步的研究。环境因素也是引起哮喘的主要原因,过敏原和非过敏原都可以引起哮喘。

主要的过敏原包括:屋尘螨、花粉、动物皮屑、蟑螂和真菌等。此外,一些食物包括奶制品、水产品、小麦、谷物和肉类等也可以成为过敏原;主要的非过敏原包括:臭氧、化学烟雾、汽车尾气、感染、阿司匹林、化学试剂、冷空气和运动等。然而,哮喘发病机制很复杂,环境因素和遗传因素都起重要作用,对于它们两者在患病人群中的占比来看确实不好估计,但个人认为环境因素影响很大。

哮喘是一种复杂的气管慢性炎症疾病,哮喘的发生涉及到多种免疫细胞和细胞因子的参与,其发生的机制也较为复杂。近年来,研究发现,天然免疫细胞包括DC(树突状细胞)、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞及适应性免疫细胞,包括CD4+T细胞、B细胞和NKT细胞,均在哮喘中发挥重要作用。目前,关于哮喘的研究最多的是集中在过敏性哮喘这种最普遍的哮喘类型。

近二十多年来,大量的研究已经证明,CD4+T细胞的亚型Th2(辅助性2型T细胞)及其产生的细胞因子IL-4(白细胞介素4)、IL-5和IL-13引起的2型免疫是造成过敏性哮喘的主要原因。除了Th2细胞及其产生的细胞因子参与过敏性哮喘外,近年来研究发现, Th9(辅助性9型T细胞)细胞及其产生的IL-9(以前也认为IL-9由Th2细胞产生)在过敏性哮喘、过敏性皮炎等过敏性疾病中发挥重要作用。

Th2和Th9细胞产生IL-4(白细胞介素4)和IL-9能够调节产生抗原特异性的IgE(免疫球蛋白E),IL-4还具有募集其他炎性细胞的功能;IL-9能够募集和促进肥大细胞的生长,IL-5能够促进嗜酸性粒细胞的存活;IL-13具有多效性,能够引起气管的高反应性和气管的组织重塑。这些都是促进肺部气道炎症及过敏性哮喘的发生的主要因素。

目前,对于过敏性哮喘的机制研究较多的采用小鼠作为研究对象,大多以小鼠OVA(卵清蛋白)诱导的小鼠过敏性气道炎症和HDM(屋尘螨)诱导的小鼠过敏性气道炎症模型进行研究。此次作者的研究发现,磷酸酶Wip1对Th9细胞的发育分化及小鼠过敏性哮喘发病过程中发挥重要作用,Wip1基因缺失T细胞发育分化为Th9细胞及其分泌IL-9的能力显著缺失,从而导致小鼠在OVA诱导的过敏性哮喘中的患病程度显著减轻。

同时,作者还发现在OVA诱导的过敏性哮喘中,使用Wip1抑制剂可以显著降低小鼠的肺部炎性细胞的浸润及病理变化。该研究表明,Wip1可能作为一个治疗过敏性哮喘或其他过敏性疾病的重要药物靶点,Wip1抑制剂治疗Th9介导的相关疾病具有潜在的临床应用前景。一直以来,吸入式β2肾上腺素受体激动剂和肾上腺皮质激素(糖皮质激素)成为治疗哮喘的主要药物。

随后,白三烯受体拮抗剂和IgE抗体靶向治疗药物陆续应用于临床并批准上市。2017年8月26日,全球首个哮喘靶向治疗药物奥马珠单抗正式获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准,可用于治疗青少年和成人(12岁及以上)哮喘患者。该药可以用于经过ICS/LABA(吸入式糖皮质激素和长效β2肾上腺素受体激动剂联合治疗)治疗后,仍不能有效控制的中重度持续性过敏性哮喘患者。

同时,市面上还有抗胆碱能药物,黄嘌呤类药物可以辅助配合治疗哮喘。目前对于哮喘患者的治疗,一般采用ICS/LABA(吸入式糖皮质激素和长效β2肾上腺素受体激动剂联合治疗)的治疗策略。小部分严重的哮喘病人需要依靠多种治疗方法进行联合治疗,以达到控制哮喘并阻止哮喘的进一步加重。

典型的治疗方案为联合使用长效的β2-肾上腺素受体激动剂,较高剂量的吸入肾上腺皮质激素,口服肾上腺皮质激素,白三烯受体拮抗剂,长效的抗胆碱药物以及IgE抗体靶向药物治疗。目前,针对哮喘的治疗均大多是通过药物与引起支气管收缩的物质结合,或者直接使用药物作用于支气管以达到扩张支气管的作用,这些药物只能缓解和控制哮喘的症状,均不能从根本上达到彻底治疗哮喘。

对于哮喘,最有效的治疗是通过去除引起气道炎症的各种因素而达到防治气道炎症。由于哮喘发病机制的复杂性,还需要进一步的研究加深我们对哮喘的认识,从而达到最终从根本上治疗的目的。目前,哮喘虽然不能根治,但是大多数患者积极学会自我监测,自我管理并积极配合医生的治疗是可以进行有效的控制的。避免接触过敏原:上述已经提到了引起过敏性哮喘的各种过敏原,远离这些过敏原对于预防哮喘是最重要的。

保持室内空气流通及清洁:很大一部分过敏性哮喘患者是由于屋尘螨这种过敏原引起的,室内空气流通及清洁有利于减少室内最主要的过敏原——屋尘螨。预防呼吸道感染:呼吸道感染特别是病毒性、支原体衣原体感染,比较容易诱发有过敏性遗传基础(如父母有过敏性鼻炎、哮喘等)的儿童发生哮喘。同时,呼吸道的感染越厉害,喘息的发作可能性就越大,哮喘病情重者,“感冒后”更容易引起喘息发作。

适当的运动:气道高反应者进行过度剧烈的运动可能会引起运动性哮喘。而适当的运动可以提高机体的免疫力,有利于机体对各种过敏原的抵抗。戒烟限酒:烟酒具有刺激性,容易引起哮喘症状的发作。同时,戒烟限酒可以提高机体的免疫力。合理的饮食:很多病人是对某种特异性的食物会过敏而诱发哮喘发作的,如牛奶、鸡蛋、牛肉、羊肉、各种鱼类、虾类及海鲜制品等。因此,这些患者要避免食用这些食物。

同时,也要注意避免食用一些刺激性的冷饮及辛辣食物等。世界防治哮喘日是由世界卫生组织推出的一个纪念活动,其目的是让人们加强对哮喘病现状的了解,增强患者及公众对该疾病的防治。1988年,世界卫生组织和世界哮喘会议确定12月21日为世界哮喘日,2000年后,确定每年5月的第一周二为世界哮喘日。近些年的世界哮喘日的主题均为“哮喘是可以控制的”。

同时,美国哮喘与过敏基金会确定每年的5月份为美国哮喘与过敏认知月。

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