神经系统怎样能记住它所处理过的信息,是科学家和老百姓都关心的一个问题,也是百年来神经科学最重要的课题之一。最近,美国霍华德·休斯医学研究所珍妮莉亚(Janelia)研究中心的杰夫·马基(Jeffrey Magee)小组在《科学》杂志上发表了一篇文章,发现了一种可以在秒级的时间尺度上修饰神经细胞突触连接的现象。这篇文章引人注意,是因为新现象与现今的理论不符合。
为了把这个故事讲得人人能懂,我们先从百年来的神经科学历史讲起。
十九世纪末,西班牙科学家圣地亚哥·拉蒙·卡浩尔(Santiago Ramón y Cajal)坐在他心爱的蔡斯显微镜前,津津有味地观察神经组织的标本。温暖的冬日阳光从窗外透过来,正好成为观察生物标本的绝好光源。卡浩尔利用他改进的高尔基染色方法,惊喜地发现,在脑组织中神经细胞互相连接,组成一张疏密有致的网络。
兴奋之余,卡浩尔进一步推测,记忆是储存在神经细胞之间的联接点上的。人在成年之后神经细胞的数目几乎不变,而记忆却能随经历不断增长,在神经细胞数目有限的情况下,利用改变神经细胞之间的联系来存储记忆,这确实是个不错的想法。
1949年,心理学家赫伯(Donald O. Hebb)提出一个假说,说记忆的形成是多个神经细胞“一齐活动,连在一起”(fire together, wire together)的过程,这就是教科书里大名鼎鼎的“Hebb假说”。Hebb的理论被大量的实验验证。其中最强有力的实验证据来自于所谓“长时间增强”现象(long term potentiation, LTP)。
1966年,挪威安德森实验室的Terje Lomo发现,当给脑组织一连串快速的刺激之后,神经细胞之间的突触连接就会增强。而连串的快速刺激正好能实现Hebb所说的很多神经细胞“一齐活动”。
在多数人注意短时间尺度上同时活动的效果时,马基小组最近这篇文章就显得有些出人意外。它描述了一种在秒级的时间尺度上改变突触的现象, 让人耳目一新。作者将其称为“行为时间尺度”的突触可塑性(BTSP)。
在这项研究中,马基与同事利用到了小鼠海马体中的“位置细胞”。有关位置细胞的科普很多,因为这项工作曾获2014年“萝卜儿奖”,被认为是“大脑中的GPS”。位置细胞是海马体中的神经细胞。这些细胞平时是安静的,但当动物处于环境中某一位置时,有些细胞就会活动起来,出现峰电位,以此代表动物当前的位置。
马基与同事让老鼠在跑步机上奔跑,同时利用玻璃微电极测量海马体中神经细胞的跨膜电位。在开始时几乎所有神经细胞是安静的,但当老鼠跑了几次后,细胞出现了“平台”电位。而平台电位一旦出现,就会反复出现和不断累积成坡状电位,使那些原本安静的细胞转化成活跃的位置细胞。为了证明坡样电位和位置细胞出现的因果关系,可以人为地随机向一个安静的细胞注入电流而产生平台电位,使该细胞从安静转变成位置细胞。
马基与同事为了进一步证实这种火箭式提拔的作用,在文章的后半部把系统尽量简化,从整体动物简化到一小片海马组织,只含有少量海马CA1细胞和从CA3区来的神经纤维。在这个简单的系统中,作者用微小而持续的电刺激模仿突触前的峰电位,再用电流注入突触后细胞产生平台电位,这样果然能产生坡状电位,且通向这个位置细胞的突触连接被明显地加强了。
在这个过程中,小而持续的突触前刺激和突触后平台电位之间的时间关系可以有几秒,即没有产生LTP所需要的那种高频强烈刺激,也没有Markran和蒲说的那种千分之几秒的时间关系。