在10月28日-29日举行的2017未来科学大奖颁奖典礼暨未来研讨会活动，一场主题为“生物医学 绝症不绝？”的分论坛吸引了两位全球顶尖华人科学家王晓东和谢晓亮做主旨演讲。他们演讲的主题分别关于生和死。以下为二人的演讲全文。
王晓东：我有信心，大多数绝症会绝迹
今天跟大家一起回答这样一个题目——绝症不绝，对于这个题目，我有两个感受。第一，绝症听起来是挺让人担心的一件事；其次，绝症又不（会灭）绝，这让我们更加失望。我们希望什么？不光是绝症灭绝，而且最好绝症会消失。
我们之所以面临着各种各样的绝症，在我看来，有四个非常重要的原因。当然，这里我只讲影响很多人的具有普遍性的疾病。首先，世界上有“聪明的病毒”。为什么说它聪明？
病毒是一种非常微小的微生物，用电子显微镜放大几万倍才能看到，它跟我们的身体共进化多年。它非常聪明，生活目的是侵染我们，会给我们造成不适和疾病。在过去很长一段时间，有些病毒感染是一种绝症。即使现在，还有一种病毒，影响了我们很多很多人，后面我也会提到。
其次是“善变的癌症”。为什么说癌症“善变”？癌症的发生是我们身体内部的细胞发生了变化。
癌症的诱因多种多样，包括各种环境与基因因素，甚至可能是在“躺着中枪”的情况下发生了基因方面的突变，结果使我们自己的细胞“叛变”开始攻击我们身体正常的细胞。在过去的很多年里，癌症是一种绝症。经过多年的科学研究，人类在预防、治疗癌症方面有了很大的进步。或许未来有一天，我们也可以预防和治愈癌症。那么人类的寿命就可以再次提高到一个新的台阶。
第三种绝症是损伤的神经。随着岁月的流逝，我们很多的神经细胞最后都会受到损伤。因为多数神经细胞不可再生和补充，神经细胞的损伤就会造成功能性的丧失。为什么它们会有损伤？为什么我们的神经细胞会离我们而去？现在仍是未解之谜。但我仍有信心，在我们的有生之年，可以对神经退行性的病变进行预防，甚至找到治疗的办法。
即使把这些眼前的疾病都治好了，人类的平均寿命提高到两百年，我想还会有新的问题出现，这是人类作为一个活的有机体所必须面临的新问题。从这一点来讲，我们研究生物医学的人可能永远不会失业，我们永远在路上。所以，如果台下的小朋友将来要选择职业的话，欢迎参加生物医学研究的科学队伍。
谢晓亮：避免单基因遗传病，从随机到精准
谈到生命不外乎生和死，晓东讲的“绝症”，好像都跟死有关。我今天要和大家谈谈“生”，也就是“生殖”。
俗话说“龙生九子，九子不同”，这句话的科学根据是什么？遗传学家孟德尔用他著名的“豌豆试验”揭示了遗传法则。可惜直到他去世以后，人们才意识到他的伟大。不久前，我有幸参观了孟德尔曾经工作过的修道院，这是他当年做实验的豌豆地。孟德尔通过这个实验证明每个豌豆都有两个等位基因，分别来自于上一代。
我们现在知道人类也有类似的等位基因。在人体细胞的细胞核里有46条染色体，23条来自于父亲，23条来自于母亲，染色体的主要成分是遗传物质DNA。
大家都知道，二十世纪最伟大的生物学发现是沃森和克里克的DNA双螺旋结构。DNA有四种碱基A、T、C、G，A与T配对，C与G配对。简单地说碱基ATCG排列的序列决定了遗传信息，也就是基因。人与人相比绝大部份碱基序列都是相同的，只有千分之一的碱基是不同的。
除了碱基的差异，还有一个重要的区别是基因拷贝数的差异，细胞中某个基因的拷贝数一般是二，因为一个来自父亲，一个来自母亲，而癌细胞的基因拷贝数经常不是二。这些碱基序列的差别和基因拷贝数的差别，决定了我们各自的不同。
一个细胞的23对染色体共有30亿个碱基对。这23对染色体的序列就是人类基因组。2001年人类基因组计划的完成是人类历史上的一个里程碑。当时测的基因组是几个人的综合，而不是一个人的。
尽管如此，人类基因组计划还是提供了非常多的重要信息，比如说科学家以前推测人类大概有十万个基因，实际上测出来是两万个。人类基因组计划当时耗资30亿美金。而十年前发生的DNA测序技术的革命中，新一代测序仪层出不穷，使得测序的价钱迅速下降，比半导体工业的指数衰减还要快。现在要测一个人的基因组，只需要1000美金，一天之内就可以完成。新一代测序仪使得个体化医疗成为可能。
个体化医疗什么是个体化医疗呢？
简单的说就是通过测定个人的基因组来了解病因，提出一个治疗或预防的个体化方案。个体化医疗最有名的例子是2013年5月13日安吉丽娜朱莉宣布她切除了自己的乳房，因为她携带一种有缺陷的BRAC1基因，使得她有87%的几率患乳腺癌，50%的几率患卵巢癌。非常凑巧的是，那天我正好在美国NIH开会，讨论如何让携带遗传性疾病的父母避免把致病基因传给下一代，这里不只有技术问题还有伦理问题。
当时我的实验室发明了一种新技术，有可能实现这个目标。安吉丽娜朱莉的情况是，即使她携带的BRAC1基因传给下一代，下一代也并不一定得癌，因为癌的发生是遗传和环境因素共同决定的。那伦理问题是为什么父母可以决定一个还没有出生孩子的命运。不管怎样，四年过去了，在美国和中国，有些父母已经这样做了。
而与安吉丽娜朱莉的情况不同的是，目前已知有6000多种的单基因遗传疾病，这些致病基因一旦传给下一代，100%的几率会发病。其中大部分致病基因人们通过测序已经知道了其特有的碱基突变或基因拷贝数变化的位点。不管哪个国家、或哪种宗教，避免这些单基因遗传性疾病在伦理上都是可以接受的。
在单基因疾病患者（或携带者）的一个双倍体的体细胞里，一般致病基因来自患者的父方或母方，两个等位基因是杂合的。如果患者想生小孩，其单倍体的生殖细胞（精子或卵子）会有两种可能性：一个携带，一个不携带那个致病基因基因。因此下一代会有50%的机率携带那个致病基因。这是一个随机事件，这就是命！如果这件事发生在一个豌豆上，或许不重要，但是如果发生在携带致病基因的父母身上，你可以想象他们的精神压力和经济负担。
我们的新技术是一种单细胞全基因组扩增技术，称为MALBAC，它不是传统的指数放大，而类似于线性放大。我们只拷贝原始DNA，把放大的产物保护起来，不做拷贝的拷贝。经过五次准线性放大后，再用PCR做指数放大，这就避免了主要由于PCR前几个周期产生的偏差，使全基因组放大更均匀。这个工作是我在哈佛大学的博士后钟铖航与博士生陆思嘉和我共同发明的。
陆思嘉博士毕业后毅然回国创业，用MALBAC技术造福于国内百姓。
我们当年利用MALBAC技术做的第一件事是测量单个精子细胞的序列，精子细胞是有23条染色体的单倍体。我们直接观察到单个精子细胞在每一条染色体上的crossover。红色的DNA来自于精子供者的母亲，而绿色的DNA来源于供者的父亲。红绿DNA的区别仅是千分之一的碱基的不同。
不同精子细胞的染色体crossover（红绿交接）位点是不一样的，这就是为什么兄弟姐妹基因组都不一样，也就是“龙生九子，九子不同”的原因。
这个实验精子的供者是位华人教授，他的学生比他更好奇他的精子是否正常。从图中看，左边这个精子不正常，缺乏第19号染色体，而右边的精子也不正常，有两根第六号染色体。
好在这位教授还算正常，因为每个正常男子都有～5%这样染色体拷贝数异常的精子，原因是精子产生过程中染色体分裂的异常。而这5%的几率是不随男子年龄而变化。与此相反，卵子染色体不正常的几率会随女性年龄的增长而快速增加。无论精子，还是卵子，染色体拷贝数异常都会导致流产、死胎、胎儿畸形及唐氏综合征等遗传疾病。如图中红线所示，随着女性年龄的增长，生殖的成功率急剧下降。
随着中国“二胎”政策的开放，很多高龄女性正面临这个问题。
中国第一例“试管婴儿”是北京大学第三医院张丽珠教授1988年完成的。当时她比世界第一例“试管婴儿”晚了10年。我的团队有幸与张教授的接班人乔杰教授、北京大学汤富酬教授合作，将单细胞的测序技术应用于试管婴儿植入前胚胎筛查，以选择正常胚胎植入母体。
这是一颗体外培养的受精卵，有三种方法来鉴别她是否适合植入母体。
第一种方法，我们用激光在细胞膜上打一个小洞，毛细管在受精卵外吸出两个极体细胞。这两个极体细胞本来也会被降解，不参与随后的生物过程。我们通过这两个极体的测序而推测受精卵的基因组是否正常，是否可以植入母体。第二种方法是取受精卵滋养层的细胞，是目前临床用得最多的方法。
如图所示受精卵会分裂为2个细胞，然后变成4个、16个……在受精后的第五天，等受精卵分裂成二百多个细胞时，从滋养层活检取出几个细胞进行测序，从而推测受精卵的基因组是否正常。去年我们与亿康基因陆思嘉，无锡妇幼保健院蔡立义，南京军区总医院姚兵合作，在PNAS上报道了第三种办法。我们通过检测培养液中的游离的DNA来了解胚胎是否正常。这是因为胚胎在快速的生长过程中，一些胚胎的DNA会进入培养液。
我实验室的初步结果表明这个办法不仅无创而且更加精准。
我们完成的单基因遗传性疾病的第一个病例是男方的遗传性多发性外生性骨疣（HME）。该男士从小由于软骨瘤每两年要做一次手术，只是因为他的EST2基因上存在一个单碱基突变。找到我们之前，他通过全基因组测序，明确知道他携带该致病基因而且来源于父系，有50%的几率传给下一代。虽然他妻子基因组正常，由于年龄较大，染色体拷贝数不正常几率会比较高。
这对夫妻人工授精后的有18个受精卵，八枚染色体异常，七枚携带致病的点突变，而七枚既没有染色体异常，也没有致病的点突变，其中一枚胚胎被选择植入母体。2014年九月十九日，世界上第一例MALBAC Baby诞生了，是个完美的女孩儿。我们去看她的时候，她一声都没有哭，还一直给我笑脸。
这个表格展示的是常见的几种单基因遗传疾病。单基因遗传性疾病不同于安吉丽娜朱莉的BRCA1基因缺陷，单基因疾病一旦传递给下一代，100%的几率会发病。这样的家庭特别需要MALBAC技术。我想强调的是，整个过程我们并没有对生殖细胞进行基因编辑，而是筛选那些没有携带致病基因的胚胎。迄今为止，在中国超过300多个单基因遗传疾病家庭已受益于MALBAC技术，成功避免了单基因遗传疾病的后代传递。
最后和大家介绍我们最新的工作，国际首例阻止平衡易位的MALBAC Baby，是与郑州大学第一医院孙英蒲团队和亿康基因陆思嘉团队合作完成的，相关文章刚刚在美国PNAS上发表。平衡易位是人类中最多的一类染色体结构畸变，这幅图片显示的是一个男性携带者的DNA，第七号染色体中的一段接到第十五号染色体上，而整个基因组的DNA的拷贝数时没有改变，这就是所谓平衡易位。
这个疾病在新生婴儿中的发生率约为0.2%，平衡易位的携带者本身没有特别表象，但想要小孩儿的时候就出现问题了。平衡易位患者的染色体的结构与正常染色体不同，导致精子或者卵子异常，不孕或流产，或有缺陷的新生儿。
该患者与妻子共有7个胚胎，除了第2个胚胎，其余6个胚胎的染色体拷贝数都不正常，不能移植。第二个胚胎染色体拷贝数正常，胚胎有可能完全正常，也有可能是平衡易位，但原来的技术无法区分这两种情况。
我们的新技术可以区分，结果是正常，非平衡易位携带者。这是世界上第一例避免平衡易位的MALBAC Baby,出生前羊水穿刺就已经证明了胎儿正常。迄今为止，已有15名平衡易位携带者在郑州大学第一医院迎来了正常的MALBAC Baby诞生。
总结一下，虽然我们没有利用CRISPR技术对生殖细胞进行编辑来改变父母或婴儿的基因（伦理上现在不能被接受），我们可以精准地避免了单基因遗传疾病的后代传递。
迄今为止，在中国已有超过300多个单基因遗传疾病家庭已受益于MALBAC技术，成功地阻止了单基因遗传疾病传给婴儿。与此同时，大约三千对夫妇得到了植入前胚胎基因组的精准筛查，有效避免了染色体拷贝数异常，从而提高了妊娠成功率。这对目前享受二胎政策的高龄女性尤其重要。
最后，我建议大家想生小孩儿时要提前做基因检测。很多人觉得自己正常不用做，但是基因表达经常是隐性的。即使夫妻双方的表型都正常，子女也未必能正常。DNA是以单分子的形式存在于每个细胞中，因此基因组的变化是随机发生的，生命充满了随机性。我们的MALBAC Baby是精准战胜随机的一个生动案例，有什么比一个细胞更精细？比一个碱基更准确？谢谢大家！