磷酸化视紫红质和抑制蛋白复合物的高分辨率三维结构。蓝色所示为视紫红质的结构；黄色所示为抑制蛋白的结构；灰色和红色球状结构为细胞膜磷脂；深蓝、蓝和红色小球所示为视紫红质的磷酸化氨基酸。（图片来源：徐华强课题组）
撰文 | 叶水送
责编 | 陈晓雪
G蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最大的细胞信号传导受体家族，也是最重要的药物靶标家族。目前，超过40%以上的上市药物通过靶向作用于GPCR获得疗效。GPCR信号通路的开启和关闭取决于GPCR磷酸化状态，这方面的研究对提高药物的疗效、减少负作用大有裨益。
最近，中科院上海药物研究所徐华强研究员领衔的国际团队破解了GPCR信号转导的磷酸化机制，同时发现这一机制在GPCR中普遍存在。2017年7月28日，相关研究结果在Cell杂志上线，并被选为当期的封面论文。
这一研究对了解GPCR信号转导有何意义?早在2015年，徐华强研究团队就在Nature杂志率先公布视紫红质 GPCR和抑制蛋白（Arrestin）复合物结构的研究，视紫红质是一个经典的GPCR，由视黄醛和视蛋白结合而成。“当时我们看到了GPCR与抑制蛋白复合物的整体结构，但没有观察到GPCR磷酸化结构，也不清楚其背后的机制。此次发表在Cell杂志上的研究，进一步深化了这项工作”。
徐华强研究员介绍道。
据介绍，此次研究者利用世界上最强X射线激光（XFEL），成功解析磷酸化视紫红质（Rhodopsin）与抑制蛋白复合物的晶体结构，发现该复合物中有三个新的结构域，是GPCR磷酸化的位点。通过软件工具对GPCR蛋白进行筛查，研究者发现大约有一半的GPCR在磷酸化的过程中都有这样的特性，该研究解决了细胞信号传导领域的重大科学难题，为提高药物疗效、减少负作用带来新的见解。
GPCR磷酸化的研究意义何在？徐华强介绍，GPCR作为细胞信号转导的“信号兵”，通过下游G蛋白和抑制蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号。当受到外界信号刺激，GPCR激活G蛋白调节第二信使产生，进而“开放”下游信号传导。那么，如何“关闭”该通路呢？这由GPCR磷酸化密码来决定。GPCR尾部一旦被磷酸化，随即激活抑制蛋白并与之形成紧密结合为复合物，进而介导信号“关闭”。
因此，抑制蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键，GPCR的尾部磷酸化，则是破解GPCR招募并结合抑制蛋白难题的关键密码。
未来，徐华强研究员下一步的主要工作将集中在“发现其他的GPCR磷酸化机制及其功能研究，并进一步探究膜蛋白中的磷酸化机制。”
2010年7月，徐华强以国家“千人计划”特聘教授身份回到上海药物所，创建药物靶结构与功能中心，并任中心主任。其研究小组曾获5个NIH R01项目资助，研究领域主要集中在核激素受体、肝脏生长因子（HGF）受体、GPCR以及激素通路的蛋白质复合体的结构与功能等方面。值得注意的是，此次发表在Cell杂志上的研究，是近年来我国学者在GPCR领域众多重要科研成果中之一。
5月18日，上海药物研究所、上海科技大学和复旦大学药学院联合发布了多项“G蛋白偶联受体（GPCR）重大科研成果”，相关研究成果以两篇论文的形式发表在Nature杂志上。继这两项工作之后，7月6日，上海科技大学的研究人员关于A型GPCR受体家族的人源大麻素受体与两种激动剂的复合晶体解构研究，发表在Nature杂志上。
高水平的论文密集发表与上海张江科创中心GPCR结构与功能研究平台的建设密不可分。“这个平台发展较快，从2007年到现在10年左右的时间，国际上总共解析了44种GPCR的结构，上海药物研究所贡献了其中7类GPCR的10个结构。GPCR蛋白的结构解析是药物所很好的基础研究成果，也是靶向GPCR药物研发的切入点”，上海药物研究所所长蒋华良表示。