哈佛大学教授张毅是表观遗传学领域的科学领袖之一。28年前，当25岁的张毅只身一人前往美国，抵达塔拉哈西机场时，他身上只有1美元。28年后，张毅成为了整个表观遗传学领域的科学家领袖之一，哈佛医学院的Fred Rosen讲席教授，至今连续三次入选霍华德·休斯研究员。
在这之间，他曾经差点没有得到面试博士后工作的机会，曾经想过离开科学界，曾经在挑战表观遗传学重要问题时面临激烈竞争。这位世界著名的生化学家，是如何炼成的？
去年初冬，一个阳光灿烂的下午，从波士顿来到北京参加学术会议的张毅向《知识分子》回忆了他的科研生涯。
1996年春的一天，张毅走进丹尼·赖因伯格的办公室。他想跟老板谈谈，是不是应该换个方向。来到丹尼的实验室做博后工作快一年了，眼看合同就要到期，老板安排的实验并不顺利，推测的现象根本观察不到。他感到焦虑，以及压力。
“不要那么孩子气，”听完他的想法，丹尼说。他没有同意调整方向，并劝张毅耐心点——这是个全新的领域，需要时间。丹尼领导的这个位于新泽西州皮斯卡特维的实验室擅长转录研究，不乏精兵强将。无法说服丹尼，张毅决定再试试，同时也开始尝试自己选的一个课题。只是他的时间不多了。
“如果下一年不给我更新工作合同，我去哪儿？”张毅开始面试公司的职位，考虑离开丹尼的实验室。1996年下半年，当他犹豫要不要去公司的时候，研究出现了转机——他的自选课题有了重要进展！
20世纪90年代，是表观遗传学兴起并逐步发展的一个时代。因为一篇文献的指引，张毅在当时学术界知之甚少的真核生物转录抑制机制研究领域，打开了一扇窗。从此，张毅一发不可收拾，在接下来的近20年的独立研究生涯中，他成为整个表观遗传学领域最为活跃的科学家之一。一次又一次，他挑战表观遗传领域的重要问题，并且作出了重要的工作。
张毅的第一篇Cell论文分子生物学中心法则自1956年弗兰西斯·克里克提出以来，不断得到丰富和发展。人们得以理解，遗传信息在生物大分子之间传递，由DNA转录为RNA，再由RNA转译为蛋白质，由此也奠定了遗传学的分子基础。但传统遗传学并不能解释某些生物学现象，特别是DNA序列不变的情况下可以出现不同的表型。
随着分子生物学的发展，科学家逐渐发现，染色质中的核酸以及组蛋白上有一些化学修饰能够影响基因的转录，有些修饰还可以遗传到子代细胞——这种现象被称为表观遗传。在张毅做博后研究的20世纪90年代之后二十年，生物化学研究开始在表观遗传学这一领域大放异彩。科学家分离鉴定了许多参与表观遗传的各种重要的酶和活性因子，把表观遗传的研究发展为一个成熟的体系。
1995年3月，西雅图一个癌症研究中心的实验室首次在哺乳动物中发现一种叫做Sin3A的大分子蛋白质，能够抑制一些能结合至特定DNA序列的转录因子功能，其中包括著名致癌蛋白Myc家族的Mad蛋白。然而Sin3A如何抑制转录，人们一无所知。事实上，当时学界对于真核生物的转录抑制机制所知极少。
1996年，就在张毅为无法突破丹尼给的课题实验而苦恼时，他读到了这篇论文。
随后，张毅向西雅图的这个实验室要来了Sin3A的抗体，通过免疫沉淀，纯化了包含Sin3A的蛋白复合物，发现复合物中有组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及其他蛋白。勤读文献，总会有收获。1996年4月，《科学》杂志刊登的一篇文章，报导了哈佛大学的斯图亚特·L·施莱伯实验室分离出第一个HDAC，并证实HDAC可抑制真核生物的DNA在染色质上的转录。
组蛋白是真核细胞染色质中的主要蛋白质组分，由许多带正电的氨基酸组成，可紧密缠绕带负电的DNA，阻止DNA转录因子和RNA聚合酶——一种负责从DNA模板制造RNA的酶——结合至DNA，因此抑制转录的发生。蛋白质的乙酰化是生物体中一种常见的化学反应，它能中和掉组蛋白上的正电，使组蛋白和DNA的结合不再紧密，DNA转录因子和RNA聚合酶便顺利结合至DNA，进行转录。组蛋白去乙酰化的作用正好相反。
HDAC是单独作用，还是需要其他蛋白，比如Sin3A的帮助？读到这篇论文的张毅不由地联想到了含有Sin3A的蛋白质复合物。那一刻，张毅似乎看到了一扇窗正在打开。他迅速告诉丹尼，自己可能发现了解开Sin3A及HDAC抑制转录机制的线索。丹尼很高兴，让他继续研究。
1997年5月，张毅发表了他的第一篇《细胞》（Cell）文章。
在接下来的两年多的时间里，张毅一共发表了6篇关于HDAC复合蛋白体的工作，包括2篇《细胞》，2篇《分子细胞》（Molecular Cell），一篇《基因与发育》（Gene&Development）和一篇《自然-遗传学》（Nature Genetics）。
这些论文不仅对于系统地阐明真核生物的基因转录抑制机理作出了重要贡献，更发现一种新型复合体NuRD，同时包含HDAC和一种能够水解ATP产生能量、并重组染色质的酶Mi2b。在此之前，科学界普遍认为这一类ATP水解酶只帮助启动基因转录。张毅的研究表明，基因转录抑制也需要ATP水解酶。
鲜为人知的是，张毅当初申请丹尼实验室时，差点未能得到面试的机会。
1995年春，即将从佛罗里达州立大学博士毕业的张毅开始寻找实验室做博士后研究。他手上的论文有三篇，一篇发表在《分子与细胞生物学》（Molecular and Cellular Biology），一篇发表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research），还有一篇即将发表在《基因》（Gene）。显然，这样的简历并不突出亮眼。
“相对于博士后研究时的成绩，PhD（博士）阶段的工作是不怎么样”，张毅说，“但是我并没有觉得自己特差”，“我为什么不能争取申请进入最好的实验室”。
他申请了三个实验室，一个做细胞周期，一个做癌症，一个做转录，最后一个即是丹尼·赖因伯格在新泽西州立医科大学的实验室。但是，看了张毅的简历后，丹尼拒绝了他。不久，丹尼收到张毅的一封邮件。
“他说他即将在冷泉港实验室参加一个面试，很快会来到纽约地区，问能否停留一下谈谈。”见面聊了之后，丹尼改变了主意。“在谈话中，他提出了很多尖锐的问题（pointing questions），而且他知道的比我预期的要多得多，比如染色质、转录和遗传学。我实验室的两个人与他谈话后，我们进行了讨论，一致认为他将是实验室一个很好补充（a very good addition）。”丹尼回忆说。
张毅在博士研究生阶段跟随导师研究具有催化活性的RNA，由于RNA容易被降解，比做蛋白质和DNA难，张毅在这期间的训练起到了很大的作用。“因为fail（失败）太多次，哪个东西fail掉是什么原因，多fail几次，你就知道了，就像久病成神医”，张毅说。他争取并抓住了机会，最重要的是，证明了自己。“张毅在我实验室的工作漂亮极了（fantastic）！
”在今年6月底的一次视频通话中，已经是美国国家科学院院士、在纽约大学任教的丹尼·赖因伯格说。
在丹尼的描述中，张毅聪明、高产、勤奋。“每天比我早到实验室，又比我晚离开实验室”，“像机器一样运转”。在丹尼的实验室，曾经有一面墙贴了所有前实验室成员的照片——大部分都是好玩的。比如照片中一个男生在拿大顶，旁边的图说是：“这个实验室太疯狂了，一切都是颠倒的！我们在夜里工作！”张毅的照片的解说则是：“The secret night life of Yi Zhang”（张毅的神秘夜生活）。
在实验室里穿个白大褂跑胶，哈哈哈，在那里跑电泳做实验。曾在丹尼实验室做博士后研究的朱冰揭晓了答案。朱冰于2002年加入丹尼的实验室，那时候张毅已经离开，并开展了3年的独立研究。虽然当时并不认识张毅，朱冰却听说过很多关于他的传说。“比如说，我们当时有个实验员，在丹尼实验室就经常帮着某一个博士后做点工作。
她就跟我们在那儿说，你们很多人都没有张毅work hard（努力），我当时跟著张毅做的时候，那个活儿叫多呀！”朱冰说，“意思就是说我跟著你们做的时候还没有那么多活。”
张毅在丹尼实验室留下的另一个传说，是他曾两个星期没回家连轴转，一口气纯化了一个蛋白质的复合体，“而从头到尾把这项工作按部就班地做，可能也要一个月”。后来，朱冰还专程问过张毅这是不是真的，“他总是否认，说这个夸张了——回家洗个澡还是有的”。
做蛋白质纯化，“过柱子”是少不了的步骤之一。过柱子是生物化学家对柱层析分离蛋白的通俗叫法。
一般来说，纯化一种酶需要过六七个柱子，而过一个柱子并分析结果往往需要半周或一周左右。很多人会把当天分离出来的蛋白冷冻起来，第一个柱子再分析。张毅觉得这样很不高效，并且对酶的活性不好。“酶就是蛋白质，蛋白质一冻一解冻，酶活性会降低，所以我就不冷冻了，前几步，纯化组分，直接很快地分析，必须快，如果慢了酶会降解……如果你把这个事情当成自己的事，你会自然地思考什么方法是最合适的。”张毅说。
“我一直认为，我是给自己干活，不是给丹尼干活。”张毅说，“我的目的就是要把这个蛋白纯化出来，无论如何一定要达成目标（whatever it takes to get things done）。”
当然，工作之余，张毅的夜生活还有古典音乐，柴可夫斯基是他的最爱。“他的作品不但优美，还使人振奋。比如他的《第一钢琴协奏曲》和《D大调小提琴协奏曲》都是我喜欢的协奏曲之一。当然还有他的家喻户晓的《天鹅湖》。
1999年，张毅从丹尼实验室离开，来到了北卡罗莱纳大学教堂山分校当助理教授，开始了自己的独立研究。第一个工作就是寻找人类的组蛋白甲基化酶。组蛋白甲基化在20世纪60年代已被报导可能与转录有关，但是科学家一直找不到催化组蛋白甲基化的酶，无法有突破性的进展。利用一个又一个管柱层析，生化实验功底扎实的张毅将细胞核中的蛋白质全数分管收集，一管一管测试组蛋白甲基化酶的活性。
通过这种一网打尽的方式，他在三年内共纯化了六种组蛋白甲基酶。
“他（张毅）在表观遗传学领域做出了重要的发现，比如一系列的组蛋白甲基转移酶，其中DOT1还与白血病相关。当然最广为人知、最重要的就是关于PRC2/EZH2复合体的研究（2002年发表于《科学》杂志）。他不仅发现了这些组蛋白甲基转移酶，并且阐明了它们的生物功能。”洛克菲勒大学的生物化学家罗伯特·瑞德评价说。
瑞德是张毅博士后导师丹尼·赖因伯格的博士后导师，第一位找到真核生物RNA聚合酶的科学家，被认为是基因转录界的教父，2003年获美国拉斯克（Lasker）医学奖。
瑞德所提到的DOT1与PRC2/EZH2复合体，不仅在发育过程扮演重要角色，更与细胞癌变息息相关——张毅和H.罗伯特·霍维茨（H. Robert Horvitz，2001年诺贝尔生理医学奖得主）在2007年创建的生物医药公司Epizyme，就以EZH2和DOT1为基础标靶。这两种组蛋白甲基化酶的抑制剂作为抗癌新药，在五、六年内相继都进了临床试验，Epizyme公司也于2013年在纳斯达克上市。
根据Epizyme公司今年6月发布的数据，EZH2的抑制剂对于一种特别的淋巴瘤有极高的疗效，临床实验数据显现，“EZH2突变的淋巴瘤患者（对抑制剂的）客观响应率为92%”。
值得一提的是，在很多情况下，PRC2和另外一个转录抑制复合物PRC1共同作用。张毅实验室首先发现PRC1具有泛素化酶活性，并证明此酶活性与PRC1的转录抑制功能相关。这一工作于2004年在《自然》杂志上发表。
2001年之后，张毅带领自己的博士研究生和博士后陆续研究组蛋白和DNA的去甲基化。到底有没有组蛋白去甲基化酶？当时科学界怀疑，这种酶可能根本不存在，组蛋白甲基化之后，甲基可能不会被去除，可以遗传到子代细胞。
“最初在寻找的时候，没有什么线索，也不知道它到底能不能逆转，也不知道有没有这种东西，”张毅说。他的实验室设计了很多实验，却都没有好的进展。
2002年，张毅读到《自然》上的一篇文章，报导细菌中有一种叫做AlkB的酶，能去掉受损DNA碱基上的甲基，并且产生副产物甲醛。他假设类似的化学反应也可以去除组蛋白上的甲基，于是建立了相应的测试系统。最终，张毅实验室在2005年12月在《自然》杂志以长文形式报导了一群带有Jmjc结构域的蛋白质家族具有组蛋白去甲基化酶的活性。
“他（张毅）在哈佛的同事施扬（华人科学家，哈佛大学教授，美国文理科学院院士），也是我的一个好朋友，发现了第一个组蛋白去甲基化酶LSD1。但LSD1只能除去两个甲基，而毅发现的去甲基化酶可以去掉三甲基的标记，是一种相当重要的酶类。张毅做出这项工作之后，很多人追随投入研究这一类蛋白酶。”瑞德说。
2005年，张毅成为北卡罗莱纳大学教堂山分校有史以来首位入选霍华德·休斯研究员的科学家。紧接着，张毅实验室开始研究表观遗传领域最具挑战性的问题——到底有没有DNA去甲基化酶？人们当时已经知道，DNA甲基化是一种重要的表观遗传学修饰，是我们的基因组遗传信息表达呈现出多样性的重要因素。但是否存在DNA去甲基化酶，也一直是个悬而未决的问题。
根据真菌和寄生虫体内合成DNA的碱基U（Uracil，尿嘧啶）的化学反应，他推测DNA去甲基化的第一步需要具有和碱基T（thymine，胸腺嘧啶）水解酶相同性质的蛋白，因此找到了Tet家族酶。
2010年，《自然》杂志报道了张毅实验室发现Tet蛋白（哺乳动物发育和骨髓造血的一个关键蛋白）可以将DNA上的甲基5mC（5-甲基胞嘧啶，一种表观遗传修饰，指的是胞嘧啶C甲基化后，5号碳多了一个甲基的形态）氧化为5hmC（5-羟甲基胞嘧啶，一种修饰碱基）的工作。
重要的生命科学课题总不乏竞争者。2009年，美国科学院院士、当时在哈佛医学院的Anjana Rao在《科学》杂志首先报导了Tet1可将DNA上的甲基5mC氧化为5hmC。“我们就比Anjana Rao慢了一步！”张毅说，“没有人想到会是Anjana Rao，因为她不是做表观遗传的，她在免疫研究领域已经功成名就了。”
当然，未能第一个发表DNA去甲基化酶，并没有影响张毅的接下来的研究计划。
根据张毅的假设，Tet催化的反应不应该只到5hmC。2011年，张毅发表在《科学》杂志的文章证实，Tet家族酶不仅可将5mC氧化为5hmC，更可进一步将5hmC氧化为5fC（5-甲酰基胞嘧啶）及5caC（5-胞嘧啶羧基；与此同时，中科院上海生命科学研究院研究员徐国良也报导Tet家族可将5hmC氧化为5caC——徐国良在2015年当选中国科学院院士）。
“这三种新型DNA氧化碱基的发现，改变了科学界对DNA组成的基本认识。”张毅说。“他还研究了在Tet酶的作用下，DNA去甲基化通路的反应细节。他甚至在早期胚胎和生殖细胞中展示了它们的功能。”瑞德说。
张毅实验室在表观遗传领域的主要发现。张毅在表观遗传学领域的工作，真正做到了的，一个是开创性，一个是严谨。他用生化的方法将实验做到了极致，“他的东西非常solid（扎实）——如果不扎实，经不住时间的考验。”
张毅在表观遗传学领域的贡献是非常系统的，在整个染色质修饰方面，包括组蛋白的修饰和DNA的修饰方面都有很多重要的工作，就像一串项链，里面既有几颗大钻石，也有一些小的珠子，整个一串放在一起特别漂亮。
张毅是一个对一切充满热情的人。在表观遗传学领域，他总是能发现新兴的热点，然后投入其中，做出杰出的工作。他在学术上可以说是aggressive（积极进取）的，从某种意义上说，总是处于前沿的位置。
2008年，在汤森路透公司旗下《科学观察》发布的分子生物学与遗传学领域（2002-2006）高影响力论文作者排行榜中，张毅排名第7，是当时唯一入选Top20的华人科学家。2014年，汤森路透公司公布过去十年全球最具影响力的科学家名单，张毅再度上榜。
2012年，张毅加入哈佛医学院，成为Fred Rosen讲席教授。他与美国科学院院士庄小威教授是同时拥有哈佛讲席教授及霍华德·休斯研究员双重身份的华人科学家。
“没有比我的学生成功更happy的了。”2012年1月，陆发隆来到张毅的实验室，开始了持续5年半的博士后研究。今年5月，他被中科院遗传与发育生物学研究所全职引进，并入选“青千”（“千人计划”青年项目）。
“我到实验室第一天，有一个博士后跟我说，你千万不要跟老板比谁在实验室呆的时间更长……后来发现毅确实是每天在实验室呆的时间最长的……”陆发隆说。
陆发隆逐渐发现，张毅虽然自己每天都在实验室，但一般不管实验室成员的具体工作时长，而是注重确实的工作进展。因为张毅随时都在，组员有什么问题和进展，都能很快地讨论，尤其是蛋白质生化方面的问题。
然而，令陆发隆印象最为深刻的，是导师的训练策略。在最初一年半的时间里，陆发隆尝试了几个不同的课题，“最后发现要么做不下去，要么有些别的实验室发表的文章重复不了，还有些现象是反应污染导致的假象”。“当时挺受打击的，一年半做了好几个东西都不成。”陆发隆说。
到了2013年的5月，“毅和我们聊天说，我们做了这么多不同的projects（项目），虽然我们花时间探索这些非常有意思、非常难的课题，这很正确，但是由于这些课题都不成功，我们还是应该做一些相对比较容易有结论的东西”。陆发隆随后调整了方向，开始研究基因组中DNA主动去甲基化发生的区域，最后发现DNA主动去甲基化主要发生在增强子（enhancer）区域，“完全出乎我们的意料”。
“一般刚来的话，我都是给他们最有挑战性的课题。如果你只做安全的项目，不会有什么重大影响力的发现。”张毅说。但是，他话锋一转，“在经过几次失败之后，失去信心之前，应该换风险比较小的课题，这样不至于把对科学的兴趣完全摧毁。有了信心，再挑战更难的。”
发了自己博士后期间的第一篇论文（第一作者）后，陆发隆继续在张毅的指导下改进了一种用少量细胞绘制细胞染色质功能区调控元件的技术，并用于小鼠著床前胚胎发育研究，“揭示出早期发育过程中染色质调控景观动态变化的过程”。这一研究于去年发表在《细胞》杂志。
张毅相当重视这一项研究。在极少量的小鼠胚胎细胞中，找到第一个启动一连串胚胎发育相关基因转录的转录因子，了解精卵结合之后生命最初时刻的生命程序启动，并不是一件容易的工作。基于这一工作，张毅实验室还揭示了一种全新的基因印记调控机理。这一工作将以长文形式，7月19日在《自然》杂志发表。
在冯沁眼中，张毅是个很为自己的学生和博士后着想的一个导师。冯沁现为贝勒医学院助理教授，是张毅的第一个博士研究生。“表面上看起来张老师有些严肃，不易接近，实际上他做事大度。比如在申请专利的时候，他总是和参与研究的博士生或博士后分享同样的百分比。再如他的博士后找工作的时候，他都尽力推荐，而且鼓励他们把自己的项目带走，所以张老师实验室培养的博士后大多数都成立了自己独立的实验室。”
“每个暑假，张毅会组织一次全实验组成员到海边度假。他掏腰包租上数天的临海大房子，我们在那里一起嬉浪，玩沙，捉螃蟹，烧饭做菜。这些都是我美好的记忆。”冯沁在给《知识分子》的邮件回复中说。
至今，张毅实验室已培养了约二十位独立教授或研究员。最近有三位华人博士后回国，都拿了“青千”。“对于我来说，没有比我的博士后和学生成功更重要、更happy（高兴）了！”张毅说。
张毅的新梦想“我是比较幸运，每一步，我的梦想都真的实现了。我想从一个偏远山区小县城来到北京，我真来北京了，后来又想去美国，也真的去了。”1963年，张毅出生在重庆秀山的一个知识分子家庭，兄弟姊妹五个，他排行老小。母亲去世得早，张毅4岁时就随姐姐开始上学，5岁正式注册上小学。因年纪实在太小，回家待了半年后，6岁重新上小学。
课本上的人民英雄纪念碑给小张毅留下了深刻的印象。他那时就梦想有一天能够到北京读书。1980年到北京上学的第一个周末，张毅来到梦寐以求的天安门广场。1980年，高考恢复后第4届招生，16岁的张毅参加高考，考上了北京农业大学（现中国农业大学）的生物物理专业。
“和一般生物专业学生比起来，可能我的物理、逻辑思维能力要好一些，但是生物知识要少一些……因为训练是按照物理、化学专业的训练来做的，下一步要做什么，意味着什么，预示着什么东西，这方面考虑得比较多一些。”中午休息时，张毅喜欢听收音机上讲国外留学的小说连播。“听了在美国的公派留学生的生活，觉得美国不错。”张毅萌生了到美国攻读博士学位的念头。
1986年，张毅硕士毕业留校，一边工作，一边准备托福考试。他每个月的工资只有60元，申请美国一所大学的费用为25美元，折合当时的人民币200元。攒了两年的工资，张毅申请了三所美国的大学，均被录取，其中佛罗里达州立大学提供奖学金。
1989年8月15日，张毅搭乘北京经停旧金山到亚特兰大的航班，前往美国。出发前，张毅从朋友那里兑换了100美元。
到了美国，张毅才发现一张从亚特兰大到佛罗里达州首府塔拉哈西的机票就要99美元。“我想，如果机票超过99美元，我怎么过去？”回忆起这一经历，张毅现在还觉得太巧。带着仅剩的一美元，8月17日下午2点，张毅抵达塔拉哈西的小机场。一美元换成了硬币，电话联系上早去一年的大学同学。半小时后，坐上同学的小汽车，张毅开始了新的生活。
2012年7月，已经在表观遗传学领域功成名就的张毅搬到波士顿，开始逐步转向脑科学研究。从科学的角度弄清楚学习是怎么一回事，是张毅的新梦想。“我们学习时，大脑到底发生了什么变化，使你觉得你学到一个东西？它背后的生物学的基础是什么不是很清楚。”从表观遗传学到脑科学，这一跨越无异于一次新的冒险，但张毅并不畏惧。“活着是为了什么？做重要的事情，通过你的工作影响别人。”
“我的实验室开始做脑科学已经五、六年了，至今还没有发表过文章，但我们已经建立了很好的体系，可以做一些以前做不到的事情。我很期待在这个领域有新发现。”张毅说。“他是我见过的科学家中最determined的”，朱冰曾这样评价张毅，“他目标坚定，做一件事情是：我想做成，而且我要做成，一定会做成。”