屠呦呦在获颁诺奖时发表演讲,其中特别致谢了五二三项目组研究成员和全国协作单位。中国获得第一个自然科学诺贝尔奖的工作青蒿素研究,其历史有不同说法。科学的历程,并非风平浪静,可能出现多种情况。在科学发现之后,出现对科学史的记忆或理解不同也非罕见。有些科学史很快有结论,有些科学史很难下结论。抗疟药物青蒿素是我国在1970年代的发现,造福人类。但参与的科研人员对青蒿素发现过程中个人作用的大小有不同的看法。
在五二三项目成立50周年之际,《知识分子》接到来稿,作者曾美怡、李泽琳、李国桥、周钟鸣都是当年亲历青蒿素及其相关研究的一线科研人员,文章提到比较多的人名。作者们表示:“我们想这恐怕是最后的机会,让公众能够看到当年参与此研究过程的一些主要人物,后也经多位老师们的修改。”他们的材料值得被科学史记载,他们的看法值得讨论。
《知识分子》秉承建设中国理性社会的精神,不偏不倚地刊登不同科研人员的意见,欢迎科研人员回忆和记载自己参与的历史,至于对历史的理解,人们可以在有充分的——即使是矛盾的——史实基础上,得出自己的结论。
1969年初,中医研究院中药研究所(简称中药所)受邀参加523任务,由中药所化学室的屠呦呦担任组长,组员为余亚纲。屠呦呦选取中药提取物,送军事医学科学院做鼠疟筛选,其中胡椒、辣椒加明矾的提取物抑制率较高,于同年7-10月在海南岛临床试验44例,两者各仅1例原虫转阴,证明无效。
1970年初屠呦呦被调去执行审干任务,但仍任课题组组长,余亚纲独自进行筛选工作。
为避免盲目筛选,他查阅大量中医治疗疟疾的方药,选择出现频率最高的8种单药,包括乌梅、乌头、青蒿、鳖甲等进行乙醇提取,并于1970年6月以“523组”的名义整理出《中医治疟方、药文献》。其时,全国523办公室派军事医学科学院顾国明到中药所与余亚纲一起从事化学提取工作,由顾国明送军事医学科学院五所焦岫卿进行鼠疟效价试验。据焦岫卿回忆,“1970年,我在所里从事抗疟药筛选和药效评价工作。
顾国明从中医研究院中药所带来青蒿提取物样品进行粗筛效价较高,经重复试验原虫抑制率稳定在90%以上(具体剂量记不清了)”。
1971年6月在卫生部催促下,中药所再度任命屠呦呦为组长,先后吸收钟裕蓉参加化学提取工作,郎林福和刘菊福负责鼠疟试验,筛选了百余种中药,结果都不理想,就又重新筛选青蒿。
根据屠呦呦在1972年3月在南京523召开的会议上介绍,“后来从本草及民间‘绞汁’服用中得到启发,使我们考虑到有效成分可能在亲脂部分,于是改用乙醚提取,这样,动物效价才有了显著的提高”,从而证实青蒿的乙醚提取物的中性部分可以达到100%抑制率。
1972年8-10月,屠呦呦和戴绍德把青蒿乙醚中性提取物(简称“醚中干”)进行临床试验,证实对间日疟20例全部有效(海南现场11例,加302医院9例),治疗恶性疟9例,7例有效。发现青蒿的乙醚的中性提取物能治疗恶性疟是屠呦呦和戴绍德在青蒿抗疟研究的贡献。
但是这个提取物是一种成分复杂的膏状物,不能直接开发成质量可控的药物,必须分离出其中的有效成分,鉴定其化学结构,研究其药理、毒理等一系列特性,再通过临床验证才能将其开发成一种安全有效的新药。
1973年9-10月,进行青蒿素Ⅱ的临床试验,其胶囊剂治疗间日疟3例全部有效,片剂治疗恶性疟5例仅1例有效,但第6天原虫复燃,未能证明治疗恶性疟的疗效。
1974年,中药所由于种种原因,未能再提取青蒿素Ⅱ,也未再进行临床试验。在中药所青蒿素Ⅱ的研究工作受挫折时,1973年云南省药物所的罗泽渊和山东省中医药研究所魏振兴受中药所的启示,分别从植物大头黄花蒿和黄花蒿分离到了黄蒿素结晶和黄花蒿素结晶(后统称为青蒿素)。
1974年523办公室委托广州中医学院的523小组李国桥等用云南的黄蒿素进行临床试验,首次证明其在治疗恶性疟和鼻饲抢救凶险型疟疾的速效和低毒作用优于当时的王牌抗疟药氯喹,并为1975年4月组织青蒿抗疟研究全国大协作提供了重要依据。
1975年初,由于化学研究的青蒿素样品供应不上,全国523办公室安排云南和山东两地,为化学结构测定提供了一些纯度较高的青蒿素结晶。1975年3月,中国科学院生物物理所接受了523办公室的邀请,参与研究青蒿素结构的任务。1975年11月确立了青蒿素的初始的晶体和分子立体结构,这是李鹏飞和梁丽的贡献。
1979年9月,由卫生部申报青蒿素发明奖励,经国家科学技术委员会主任方毅签发国家发明二等奖证书,向卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院上海有机化学研究所和广州中医学院6个单位颁发了“抗疟新药——青蒿素”发明证书。
1981年10月世界卫生组织疟疾化疗研究组听取了我国科研人员对青蒿素的介绍,予以充分的肯定和很高的评价,但当时我国既没有新药审批办法,国内也没有将青蒿素原料药开发成一个具有固定剂型并符合国际要求的新药,要使青蒿素进入国际市场发挥作用,还有艰巨的工作要做。
1985年3月卫生部成立药品审评委员会,并设立卫生部药品审评办公室,负责药品的药学和临床的技术审查,提出报告,审批权在卫生部。
1985年7月1日颁布《新药审批办法》。1982年中药所523大组组长刘静明和李泽琳提议,由剂型室沈联慈牵头,组织青蒿素栓的研究,经过4年的努力和团结协作,青蒿素及其制剂按一类新药的要求完成了全部研究。1986年10月中药研究所获得原料药青蒿素新药证书和青蒿素栓的新药证书,青蒿素栓成为1985年我国颁布“新药审批办法”以后第一个批准的一类新药。
青蒿素及其衍生物的新药开发,为我国培养了一支开发新药的技术队伍。