癌症是由细胞中关键基因的突变引起。基因突变的来源包括，遗传因素（比如某些人的基因修复能力不足），基因复制中的随机差错（比如负责基因复制的酶在复制基因时出现差错，或者组成基因的碱基的自发化学变化），以及环境因素（如吸烟、食物中的致癌物质等）引起的突变。
这篇论文建立了一些数学模型，用来估算上述三种因素对于癌症中关键基因突变的相对贡献。在最开始解释这个数学方法时，作者假设了一个模型，并进行计算。作者写到，如果90%的肿瘤都是可以通过去除某种致癌因素而避免的，在这种情况下，仍可以计算出，癌症中40%的关键突变是由R（注：指基因复制过程中的随机突变）引起的。
出于科普的角度，这里做一个类比。
假如跌到坑里的60%都是因为走路看手机，不看手机而跌入坑里的占40%，两次跌到坑里就会断腿。在这个预设下，所有断腿的人，两次掉坑都是由于看手机引起的只占36%（60%的平方），也就是说，64%的掉坑断腿事件中，至少某一次掉坑是与不看手机相关。但你能说，64%的断腿事件是与走路看手机无关么（这就是“66%”新闻标题的问题所在）？
其实，我们的关注点更应该是，那些从来走路不看手机的人，只占断腿人数的16%（40%的平方），而84%的断腿事件是可以预防的。
接下来我们回到癌症。一般认为，癌症至少要有两次关键基因的突变才能形成，本文作者之一的Vogelstein教授对这一问题进行过许多重要的理论阐述和实验验证，同时，这也是论文原文附录的计算方法中反复提到的一个预设条件。
假设关键基因的突变由吸烟造成的比例是60%，而随机事件引发的关键基因突变占40%，两个关键基因突变以后会得癌症。与掉坑断腿问题相似，我们关注的焦点、以及新闻推送的标题，更应该在于完全不吸烟的人，只会占癌症病例的16%，而不是64%的癌症中的关键突变与随机事件的坏运气有关。
这篇论文的数学模型和计算，也可能存在一些值得讨论的地方。
比如，环境致癌因素和随机突变，两者是否互相干扰，造成它们对于癌症基因突变的贡献并不完全相互独立。事实上，许多致癌因素导致人体组织的大量损伤和细胞死亡，这会促进大量代偿性的细胞分裂（其间基因会被复制），从而为基因复制中的随机突变的积累提供更多的机会。在这种情况下，即使许多关键突变都是随机坏运气引起的，通过避免致癌因素，完全可以减少这些坏运气事件发生、积累，并最终致癌的机会。
如果我们查阅癌症的流行病学数据，有许多种癌症中，致癌因素会导致组织损伤（以及后续的细胞代偿性分裂）。例如，幽门螺杆菌引发胃溃疡、胃癌，吸烟引发肺部细胞死亡、增殖。此外，如肝炎病毒—肝炎—肝硬化—肝癌，长期肠炎--肠癌，长期食用过烫食物或反酸--食管损伤--食管癌等，都是类似的例证。
关于上述情况（致癌环境因素提高细胞分裂次数），论文附录里说，它发不发生无关紧要，重要的是我们从实测的肿瘤数据中测得的结果。但是在接下来的部分，在进入下一个讨论对象前，似乎没有具体的实测肿瘤数据来说明，为什么致癌因素对于分裂次数的影响是无关紧要的。因此，这一部分的论证，以及它是否影响文中所建立的数学模型的准确性，较为难以进一步研究。
除了数学模型推算，这篇论文中提到，通过分析癌症基因组测序结果，也支持“癌症中三分之二的基因突变是由于随机突变引起的”这一结论。在可以查阅的材料中，没有足够的关于作者所分析的基因组测序数据库及其主要数据的信息。因此，目前难以对文章的这一部分结论进行进一步研究。
另外，论文作者计算过程中，把目前已知的遗传、环境致癌因素以外的部分归入随机突变，但是，可能还存在我们尚未知道或还不能精确分析的环境致癌因素，其效应目前被归入并加大了随机突变的影响。比如，世界卫生组织2016年8月宣布，长期食用过烫食物是食管癌诱因。如果这一环境致癌因素在论文中未被分析，或者因为目前还没有可靠的相关流行病学数据而无法分析，它们对癌症的贡献可能会被记在随机坏运气突变的名下（注2）。
最后，目前被普遍接受的可以避免或减少接触的致癌因素包括但不限于：吸烟以及二手烟（含有多种致癌化合物）、烧焦的食物（含有极强致癌物苯并芘）、霉变谷物（含有极强致癌物黄曲霉素）、过量食用腌渍食物（某些含有亚硝酸盐，某些含有亚硝酸胺）、紫外线、x射线、伽马射线等高能粒子、厨房油烟、不完全燃烧的塑料垃圾（产生二恶英等致癌物质）、石棉、酗酒、无机砷、六价铬、肝炎病毒、人乳头瘤病毒、EBV病毒、HIV（通过抑制机体免疫力增加肿瘤生成的机会）、胃幽门螺杆菌、长期食用过烫食物、长期胃反酸、肠易激综合症造成的长期肠炎、马兜铃酸等。
此外，也有研究认为甲醛、苯、二甲苯等与白血病相关。